Взаимодействие антипсихотиков с другими медикаментами

Класс препаратов	Наиболее предпочтительное сочетание	Цель
Антипсихотики Типичные Атипичные	Атипичный антипсихотик + галоперидол	Купирование резистентной галлюцинаторно-параноидной симптоматики
Антиконвульсанты Вальпроат Карбамазепин Ламотриджин Топирамат	Атипичный антипсихотик + вальпроат	Купирование резистентной поитивной симптоматики (агрессия, ажиатация)
Бензодиазепины	Атипичный антипсихотик + клоназепам	Купирование психомоторного возбуждения, тревожно-депрессивного состояния, ажиатации
Глутаматергические препараты	Атипичный антипсихотик + глицин	Ослабление выраженности негативной симптоматики
Ингибиторы антихолинэстеразы	Атипичный антипсихотик + донезепил	Ослабление выраженности когнитивного дефицита
Антидепрессанты	Атипичные антипсихотики + селективные ингибиторы обратного захвата серотонина	Лечение расстройств депрессивного спектра, обсессивно-компульсивных расстройств

Комбинированная терапия диктует необходимость тщательного анализа характера взаимодействия используемых медикаментов.

Взаимодействие антипсихотиков с другими препаратами важно с точки зрения фармакокинетики. Согласно ее основным положениям здесь следует определить начало комедикации, уровень концентрации препаратов в плазме крови, время взаимодействия, влияние энзим-ингибиторов и энзим-индукторов.

Факторы фармакокинетики, влияющие на характер взаимодействия медикаментов

• Продолжительность начального этапа комедикации
• Уровень концентрации препаратов в плазме крови
• Общий интервал времени взаимодействия
• Влияние энзим-ингибиторов и энзим-индукторов

В результате сочетания медикаментов мы можем получить потенцирование их токсических свойств (полипрагмазия), усиление терапевтического действия или, напротив, ослабление эффекта.

Система оксигеназы приводит к введению гидрофильных функциональных групп, делает субстанцию препарата более полярной, способствует конъюгации, тем самым влияя на состояние энзимов печени CYP-P450. Среди этих энзимов особое значение для терапии антипсихотиками имеет CYP3A4, участвующий в не менее чем 30% метаболизма препаратов (таблица 45). В связи с вышесказанным следует иметь в виду, что концентрация в плазме рисперидона и галоперидола падает при назначении больным карбамазепина (система CYP3A4). Также снижается концентрация клозапина при назначении с вальпроатом натрия (система CYP1A2).

С учетом особенностей метаболизма препаратов в печени (цитохром P450) следует считать нежелательным совместное назначение клозапина и оланзапина вместе с флувоксамином, циметидином, карбамазепином (CYP1A2-в зависимости от возраста). В процессе терапии этими препаратами следует исключить или ограничить курение.

Использование антихолинергических средств одновременно с приемом антипсихотиков может увеличить риск возникновения делирия.

Барбитураты и другие снотворные, транквилизаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, гипотензивные препараты, антидепрессанты, метилдофа, анестетики способны усилить проявления гипотонии, включая ее ортостатический вариант.

Некоторые атипичные антипсихотики (сертиндол, кветиапин, зипрасидон) нельзя назначать совместно с препаратами, увеличивающими QT интервал, с тиоридазином, эритромицином, литием.

Таблица 45. Психотропные средства, являющиеся субстратами, ингибиторами и индуцерами изоэнзимов цитохрома Р450

		Метаболизм препарата в печени	CY2 D6	CYP 1A2	CYP 3A4
Антипсихотики	Галоперидол	+++	++	++	++
	Клозапин	+++	+	+++	++
	Рисперидон	++	+++	0	++
	Оланзапин	+++	++	+++	0
	Амисульпирид	0	0	0	0
	Кветиапин	+++	0	0	+++
	Зипразидон	++	++	0	+++

Примечание. 0 — не имеет значения, + слабое, ++ среднее, +++ большое значение

Следует избегать назначения атипичных антипсихотиков совместно с препаратами, ингибиторами системы цитохром-Р4503А: противогрибковыми средствами (кетоконазол), антибиотиками макролидами (эритромицин, кларитромицин), блокаторами кальциевых каналов (верапамил).

Бензодиазепины

Бензодиазепины пробовали назначать больным шизофренией начиная с 1960 г. Эти препараты обладают слабой антипсихотической активностью и поэтому играют вспомогательную роль в процессе терапии больного шизофренией. Учитывая возможность быстрого формирования зависимости, их применение желательно ограничить во времени. Вместе с тем они могут использоваться для поддержки терапии антипсихотиками, поскольку способствуют редукции тревоги, страха, уменьшают выраженность психомоторного возбуждения и агрессии. В единичных исследованиях было показано, что назначение диазепама в период ремиссии шизофрении может предупреждать ее рецидив (Carpenter W. et al., 1999).

В ряде случаев бензодиазепины применяют для терапии некоторых симптомов кататонии, облегчения акатизии и восстановления нарушенного сна.

Наиболее часто из бензодиазепинов используются такие препараты, как лоразепам, клоназепам и диазепам.

Показания для краткосрочного назначения бензодиазепинов в процессе терапии шизофрении:

• Выраженная тревога;
• Фобии;
• Психомоторное возбуждение;
• Кататония;
• Акатизия;
• Бессонница;
• Агрессия.

Среди побочных эффектов бензодиазепинов следует обратить внимание на сонливость, заторможенность, атаксию, когнитивные нарушения и встречающуюся сравнительно редко парадоксальную расторможенность.

Побочные эффекты и осложнения терапии бензодиазепинами

• Сонливость;
• Заторможенность;
• Атаксия;
• Когнитивные нарушения;
• Депрессивное состояние;
• Агрессия и парадоксальная расторможенность после отмены бензодиазепинов;
• Формирование зависимости;
• Ослабление эффекта антипсихотиков в случае сочетания с бензодиазепинами на протяжении длительного времени;
• Сердечно-сосудистые нарушения (тахикардия, снижение АД и др.);
• Тромбоз и диапедезные кровоизлияния вокруг мелких сосудов мозга;
• Подавления функции дыхания.

Седативный эффект некоторых бензодиазепинов снижает настроение и подавляет психомоторную активность с появлением в последующем парадоксальной агрессивности или расторможенности, что заметно ухудшает формирование комплайенса с больным шизофренией (Karson C. et al., 1982).

Сочетание бензодиазепинов с клозапином или внутримышечным введением оланзапина может привести к избыточной седации, подавлению деятельности сердца и функции дыхания.

Длительный прием бензодиазепинов ослабляет эффект антипсихотиков и способствует формированию зависимости от транквилизаторов. Это обстоятельство ограничивает назначении бензодиазепинов при сочетании шизофрении с алкоголизмом, злоупотреблении психоактивными веществами или наличии зависимого расстройства личности.

Если в процессе назначения препаратов появляется выраженная сонливость и заторможенность, рекомендуется снижение доз медикаментов, возможно, полное прекращение приема бензодиазепинов, назначение средств, направленных на профилактику тромбоза (особенно у пожилых людей).

Антидепрессанты

Антидепрессанты, особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), можно использовать для терапии депрессии (вторичная, постпсихотическая), а также поддержки терапии антипсихотиками. Они назначаются при наличии отчетливой депрессивной и обсессивно-компульсивной симптоматики, при резидуальных негативных симптомах, выраженных тревожно-фобических состояниях.

В то же время, по мнению большинства исследователей, эффект антидепрессантов в отношении редукции негативной симптоматики носит слабовыраженный характер (Berk M. et al., 2001).

Показания для назначения антидепрессантов при шизофрении

• Депрессия (вторичная, постпсихотическая);
• Обсессивно-компульсивное расстройство;
• Тревожно-фобическое расстройство;
• Выраженная негативная симптоматика;
• Hрезидуальная негативная симптоматика.

Не рекомендуется назначение антидепрессантов при наличии в клинической картине шизофрении выраженной позитивной симптоматики, вследствие возможности обострения последней.

При назначении антидепрессантов следует учитывать особенности их взаимодействия с антипсихотиками и, в частности, особенности их метаболизма и влияния на ферменты печени (таблица 46)

Таблица 46. Особенности взаимодействия ингибиторов P450

Препараты	Антидепрессанты	Антипсихотики, проявляющие повышение уровня концентрации в плазме крови на фоне терапии ингибиторов Р450
CYP1A2	Флувоксамин (+++) Дулоксетин (+)	Оланзапин Клозапин Галоперидол
CYP2D6	Флуоксетин (+++) Пароксетин (+++) Дулоксетин (++) Сертралин (+)	Галоперидол Тиоридазин Рисперидон Клозапин Оланзапин
CYP2C9	Флуоксетин (+++) Флувоксамин (+++)	-
CYP2C19	Флувоксамин (+++) Флуоксетин (++) Венлафаксин (+)	-
CYP3A/4	Флувоксамин (++) Флуоксетин (+)	Кветиапин Клозапин

Примечание. степень ингибирования +++ (сильная), ++ (умеренная), + (слабая).

По мнению некоторых авторов, при наличии стойкой депрессивной симптоматики сочетанный прием антидепрессантов и антипсихотиков может продолжаться до 9 месяцев и более. Другие исследователи указывают на значительно более короткие сроки.

Побочные эффекты и осложнения в процессе терапии шизофрении антидепрессантами

• Обострение позитивной симптоматики
• Повышение риска самоубийства (норадренергические антидепрессанты, флуоксетин ?)
• Заметное увеличение концентрации антипсихотиков в плазме крови при совместном их назначении с антидепрессантами

Выбор антидепрессанта определяется клинической картиной шизофрении, при этом следует иметь в виду, что некоторые антидепрессанты, особенно те, эффект которых связан с влиянием на обмен норадреналина, могут повысить риск самоубийста. В своей практике мы наблюдали подобный печальный опыт — самоубийство молодого мужчины на фоне приема дулоксетина (Дулоксетин ) в сочетании с рисперидоном (Рисполепт).

Требует особого внимания сочетание рисперидона, галоперидола, оланзапина и зипразидона с пароксетином и флуоксетином (CY 2D6 — 10% ослабление метаболизма).

Потенциально опасно сочетание кветиапина, зипразидона, клозапина, галоперидола, рисперидона, эстрадиола, кортикоидов с такими препаратами, как флувоксамин, флуоксетин, нефазадон, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, дексаметозон.

Кинетические исследования подтверждают, что флувоксамин, сравнительно сильный ингибитор CYP1A2, вызывает увеличение концентрации в плазме клозапина в  5-10 раз (Hiemke C. еt al., 1994) и концентрации оланзапина примерно в 2 раза (Hiemke C. еt al., 2002), что значительно усиливает токсичность этих препаратов и может привести к выраженным антихолинергическим эффектам. Также не рекомендуется совместное назначение клозапина и бупропиона из-за возможного осложения судорожными приступами.

В литературе встречаются отдельные указания на эффективность сочетанной терапии нейролептиков с флуоксетином при лечении больных непрерывной параноидной шизофренией (Гамбург А.Л., Омороков Б.М., Вини-
кова И.Н., 2000). Заметное уменьшение выраженности негативной симптоматики отмечено уже в конце второй недели терапии флуоксетином и галоперидолом — деканоатом. Однако к этим выводам следует относиться с осторожностью, по причине открытой природы и неконтролируемых условий проведения исследования, малой выборки группы и ограниченной длительности приема медикаментов. По данным E. Spina et al. (2002), как флуоксетин, так и пароксетин являются сильными ингибиторами CYP2D6 и способны увеличить концентрацию клозапина и рисперидона более чем в 2 раза.

Отсутствие достоверного фармакокинетического взаимодействия между антидепрессантом миртазапином (ремерон) и такими атипичными антипсихотиками, как клозапин, рисперидон или оланзапин, говорит о том, что данный антидепрессант, проявляющий серотонинергическую и норадренергическую активность, обладает минимальным влиянием на активность ферментов, принимающих участие в метаболизме психотропных препаратов. Вероятно, миртазапин оказывает слабое ингибирующее влияние на CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 — основные ферменты, принимающие участие в процессах метаболизма клозапина, рисперидона и частично, участвующих в метаболизме оланзапина (Zoccali R. et al., 2003).

При сочетании СИОЗС и лития, передозировке СИОЗС возможно появление серотонинового синдрома, появление симптомов серотониновой токсичности, в первом случае они слабо выражены и проявляются тремором, миоклонусом, гиперрефлексией, субфебрилитетом; во втором — более отчетливы и включают в себя психическое возбуждение, бессонницу, клонус голеностопа (индуцированный, самопроизвольный или видимый), тахикардию, потливость и высокую температуру (Gillman P., 1998). Особенно опасно сочетание моклобемида и СИОЗС, даже небольшая передозировка моклобемида в этом случае в комбинации с последними препаратами может быть причиной выраженной токсичности и привести к летальному исходу. Вследствие вышесказнного рекомендуется делать интервал между назначениями этих препаратов не менее 48 часов.

При передозировке одним СИОЗС в  10-20% случаев отмечается серотониновый синдром средней тяжести. Больные с признаками органического поражения центральной нервной системы в большей степени склонны к серотониновому синдрому, чем другие пациенты.

Блокада постсинаптических рецепторов серотонина (5НТ2А) некоторыми антипсихотиками и антидепрессантами, а затем внезапная отмена этих препаратов может стать причиной ухудшения психического состояния пациента, проявляющегося, в частности, психомоторным возбуждением, в связи с тем, что повышенный уровень серотонина сказывается на рецепторах, чувствительных к этому медиатору. Так, в частности, если имел место совместный прием оланзапина и СИОЗС, а затем первый препарат был отменен, регистрируется заметное повышение уровня серотонина, клинически проявляющееся психомоторным возбуждением и субфебрилитетом. Отметим, что такие медикаменты, как рисперидон и хлорпромазин, купируют симптомы, вызванные высоким уровнем серотонина.

Наличие гиперпролактинемии требует ее коррекции специальными препаратами, например бромокриптином, следует помнить, что последний в сочетании с СИОЗС может привести к синдрому серотониновой токсичности.

Серотонинергические антидепрессанты

• Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): флувоксамин, флуоксетин, циталопрам, пароксетин, сертралин;
• Неселективные ингибиторы обратного захвата серотонина: кломипрамин, дулоксетин, имипрамин, милнаципран, зверобой, венлафаксин;
• Прекурсоры серотонина: 5-гидроокситраптафан, L-триптофан;
• Агонисты серотонина: ЛСД, дегидроэрготамин;
• Препараты, облегчающие выброс серотона (релизеры): амфетамин и его производные («экстази»), метилфенидат, кокаин;
• Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО): моклобемид, ниламид, фуразолидон, ипрониазид;
• Медикаменты иного механизма действия: бромокриптин, препараты женьшеня.

Токсический эффект, обусловленный усиленным выбросом серотонина, следует дифференцировать от симптомов злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), который в ряде случаев возникает после прекращения приема препаратов, блокирующих рецепторы дофамина, и по своему механизму напоминает аллергическую реакцию. В отличие от серотонинового синдрома, ЗНС развивается медленно, среди его симптомов брадикинезия и экстрапирамидная ригидность.

Для купирования серотонинового синдрома, как отмечалось выше, применяется хлорпромазин, перед приемом которого рекомендуется гидратационная терапия. Первая доза хлорпромазина может быть введена пеарентерально в интервале 12,5-25 мг, в дальнейшем медикамент назначается перорально в дозе 25 мг, повторять прием препарата можно каждые 6 часов до исчезновения признаков серотониновой токсичности.

Нормотимики

Вопрос о сочетании антипсихотиков с нормотимиками вызывает много дискуссий. По мнению одних авторов, это сочетание перспективно, особенно для резистентных случаев маниакально-бредового синдрома или шизоаффективного расстройства, другие исследователи хотя и признают положительный эффект такого сочетания, однако рекомендуют ограничить его во времени (1-2 месяца), по данным третьих, представляющих собой сравнительно малочисленную группу специалистов, — совместное назначение препаратов ослабляет эффект антипсихотиков.

Анализ литературы последних лет показывает, что из всех нормотимиков только вальпроаты и ламотриджин могут комбинироваться с антипсихотиками при лечении шизофрении.

Литий в свое время был предложен для монотерапии шизофрении, но позже был рекомендован для ее сочетанной терапии с антипсихотиками (Atre-Vaidya N., Taylor M., 1989). В литературе сравнительно мало работ (на 2004 г. было зарегистрировано всего 20 рандомизированных исследований применения лития при шизофрении) (Leucht et al., 2004), посвященных оценке эффективности сочетанной терапии антипсихотиками и литием, однако в некоторых из них сообщается об усилении в этих случаях токсичности последнего.

На фоне терапии литием совместно с агонистами 5НТ1 (арипипразол) возможно усиление экстрапирамидных побочных эффектов.

В большинстве исследований, посвященных терапии шизофрении с помощью карбамазепина или его сочетания с антипсихотиками, подобная тактика лечения считается неоправданной (Leught S. et al., 2002). В единичных работах отмечается, что назначение карбамазепина оправдано при шизофрении, в случае обнаружения у больных на электроэнцефалограмме эпилептиформной активности. При совместном назначении карбамазепина и антипсихотиков обычно уровень концентрации последних в плазме крови снижается. Значительно увеличивается риск появления агранулоцитоза в случае назначения карбамазепина совместно с клозапином.

Вальпроаты сравнительно часто назначаются в качестве адъювантной терапии к антипсихотикам в случае лечения шизоаффективных расстройств или шизофрении с заметными колебаниями аффекта. Однако литература, посвященная этому вопросу ограничена и слабодоказательна (Conley R. et al., 2003).

В исследовании M. Linnoila et al. (1976) было продемонстрировано, что совместное назначение вальпроатов и антипсихотиков заметно усиливает эффект последних. Некоторые авторы полагают, что последний заметен лишь в том случае, если подобная терапия проводится на протяжении длительного времени.

Во всех случаях при совместном назначении антипсихотиков с нормотимиками требуется учитывать побочные эффекты последних (таблица 47).

Таблица 47. Побочные эффекты нормотимиков

Система организма	Нормотимики
	Литий	Карбамазепин	Вальпроаты
Нервная	Тремор, слабость, дизартрия, атаксия, нарушения памяти, судороги	Слабость, головокружение, сонливость, атаксия, головная боль, нарушение зрения	Тремор, седация
Мочеполовая	Отеки, жажда, увеличение выделения мочи с одновременным снижением ее концентрационной способности	Отеки, снижение кислотности мочи, учащенное мочеиспускание	Увеличение в плазме крови аммония
Гастроинтестинальная	Анорексия, тошнота, рвота, диарея, увеличение веса	Анорексия, тошнота, запоры, гепатит	Анорексия, тошнота, рвота, диаррея, увеличение веса, гепатит (редко), пакреатит (редко)
Эндокринная	Снижение уровня тироксина одновременно с увеличением ТТГ, гиперпаратироидизм (редко), зоб щитовидной железы	Снижение уровня тироксина	Нарушение менструального цикла
Кроветворная	Лейкоцитоз	Лейкопения, агранулоцитоз	Тромбоцитопения
Кожная	Акне, обострение псориаза, выпадение волос	Эритематозная сыпь	Выпадение волос
Сердечно-сосудистая	Изменения на ЭКГ (обычно на первых этапах терапии)	Возможно снижение АД и редко нарушение сердечного ритма	-

Агонисты дофамина

Агонисты дофамина обычно вызывают обострение психотических симптомов шизофрении, но они могут использоваться для редукции негативной симптоматики.

Применение L-Допы, бромокриптина, декстроамфетамина c целью терапии негативной симптоматики обнаружило их слабую эффективность. В то же время следует отметить, что влияние этих препаратов на течение шизофрении малоизучено.

Глутаматергические препараты

В последнее время в литературе обсуждается эффективность лечения шизофрении глутаматергическими препаратами: глицином, D — циклосерином и  D-серином (Heresko-Levy U. et al., 1996; Goff D. et al., 1999; Tsai G. et al., 1999).

Эти медикаменты показали свою эффективность при шизофрении в случае совместного назначения с таким антипсихотиком, как клозапин.