Атипичные антипсихотики

Современными лекарственными средствами, используемыми для терапии шизофрении, считаются атипичные антипсихотики.

Свое название они получили вследствие ошибочной точки зрения, заключающейся в том, что антипсихотическое действие типичных нейролептиков обусловлено их влиянием на экстрапирамидную систему. Поскольку новые препараты, особенно первые из этого класса антипсихотиков — амисульпирид и клозапин, оказывали слабое влияние на моторику больного, их и назвали атипичными.

Если взять за основу только отсутствие экстрапирамидных эффектов, при достаточно выраженном антипсихотическом действии, то тогда к атипичным антипсихотикам следует отнести обычно причисляемый к традиционным нейролептикам перазин, поэтому, вместо термина атипичные антипсихотики, современные препараты в англоязычной литературе все чаще называют «новые антипсихотики» («novel antipsychotics») или «нейролептики второго поколения» («second-generation antipsychotics»).

В США типичные антипсихотики практически не используются. В Европе частота их применения зависит от уровня экономического развития страны.

К группе атипичных антипсихотиков, наиболее часто используемых в нашей стране, можно отнести: клозапин (лепонекс), рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель), зипрасидон (зелдокс), сертиндол (сердолект), арипипразол (абилифай) (таблица 24). Некоторые психиатры относят к атипичным антипсихотикам производные бензамида: сульпирид (эглонил) и амисульпирид (солиан), однако с этой точкой зрения согласны не все авторы. В последнее время синтезировано еще два новых антипсихотика: азенапин и бифепрунокс, однако клинические испытания этих препаратов еще не закончены.

Таблица 24. Атипичные антипсихотики

Возможные показания к терапии атипичными антипсихотиками

• Шизофрения
• Шизоаффективные и аффективные психозы
• Органические и сенильные психозы
• Интоксикационные и инфекционные психозы, синдромы отмены
• Психомоторное возбуждение неясного генеза
• Синдромы помрачения сознания
• Агрипния (небольшие дозы)
• Аутизм (небольшие дозы)
• Обсессивно-компульсивное расстройство (небольшие дозы)
• Хронические болевые синдромы (небольшие дозы)

Несколько реже они применяются при лечении психомоторного возбуждения неясного генеза, синдромах помрачения сознания и наряду с традиционными препаратами в небольших дозах при расстройстве сна, аутизме, обсессивно-компульсивном расстройстве, частой рвоте, хроническом болевом синдроме (в последнем случае классические нейролептики используются чаще, чем атипичные антипсихотики).

Атипичные антипсихотики являются фармакологически гетерогенной группой, психотропный профиль их существенно варьирует.

В работах, финансируемых фармацевтическими компаниями, эти препараты часто объявляются более эффективными по сравнению с традиционными антипсихотики, подчеркивается, что они редко вызывают экстрапирамидных расстройства, более эффективны по отношению ко многим проявлениям шизофрении и, в частности, при лечении когнитивных, негативных и депрессивных симптомов, состояний, резистентных к терапии.

В большинстве исследований, построенных на основе метаанализа, амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон демонстрируют более высокую эффективность в отношении острой психотической симптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками. Такие атипичные антипсихотики, как зотепин, арипипразол, сертиндол, кветиапин, зипразидон и ремоксиприд (ремоксиприд в 1993 году был снят с рынка из-за его способности вызывать серьезные нарушения картины крови), по эффективности купирования острой психотической симптоматики практически равны классическим нейролептикам.

Учитывая, что исследования, посвященные профилактике рецидивов шизофрении, достаточно сложны, можно отметить небольшое количество и слабую достоверность работ, оценивающих сравнительную эффективность атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков в процессе длительного катамнеза. Однако многие авторы склоняются к точке зрения более высокой эффективности атипичных антипсихотиков в отношении профилактики рецидивов шизофрении. Так, например, в исследовании Сsernansky et al. (2005) процент рецидивов при приеме рисперидона в течении года составлял 25,4%, а при приеме галоперидола — 39,9%.

В литературе встречаются отдельные исследования, результаты которых ставят под сомнение преимущество атипичных антипсихотиков над традиционными нейролептическими препаратами (Gardner D. et al., 2005). Многие исследователи в первую очередь говорят о применении неадекватных дозировок, исключающих сравнение эффективности новых и старых антипсихотиков. Например, в ряде исследований галоперидол и флуфеназин, применялись в дозах высоких более, чем необходимо для купирования психоза, и не соответствовали эквивалентным для этого дозам атипичных антипсихотиков. Достаточно часто более высокая дозировка традиционных нейролептиков своего рода фальсифицирует результаты сравнительной эффективности антипсихотиков, вследствие этого многие психиатры говорят об ограниченной доказательности подобных работ.

К сожалению, фарминдустрия нередко диктует свои требования к исследованиям сравнительной эффективности новых и старых антипсихотиков. Для доказательства эффективности первых, в группу больных, получавших традиционные нейролептики, включаются длительно страдающие шизофренией пациенты, с частыми рецидивами этого психического расстройства. Во многих исследованиях не говорится о предыдущем лечении, его продолжительности и даже времени манифестации шизофрении.

Некоторые авторы ставят под сомнение превосходство атипичных антипсихотиков в связи с наличием у многих из них достаточно серьезных метаболических нарушений.

Сравнительную краткосрочную (от 3 до 12 недель) эффективность традиционных нейролептиков и атипичных антипсихотиков с помощью мета — анализа провели Leucht S. et al. (1999). В результате этого исследования было выявлено, что сертиндол и кветиапин по своей эффективности не отличаются от галоперидола влиянием на выраженность симптоматики шизофрении, а рисперидон и оланзапин более эффективны, чем галоперидол.

В исследовании J. Davis et al., (2003) было показано, что некоторые современные атипичные антипсихотики (амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон) эффективнее, чем традиционные антипсихотики, но другие атипичные антипсихотики (арипипразол, кветиапин, зипрасидон), напротив, менее эффективны, чем классические нейролептики.

В современной психиатрии существует тенденция оценивать эффективность психотропного препарата исходя из величины его дозы. Так, например, считается что для галоперидола оптимальной дозой терапии шизофрении считается 12 мг. Обычно с повышением дозы препарата эффективность терапии снижается, а частота побочных эффектов медикамента увеличивается. При использовании галоперидола в дозе ниже 12 мг частота побочных эффектов уменьшается, тем самым в этом плане стираются различия между галоперидолом и атипичными антипсихотиками.

В литературе встречается, на наш взгляд, неправомерная точка зрения, согласно которой все антипсихотики обладают одинаковой эффективностью при лечении шизофрении, различаясь между собой в основном уровнем дозировок, вызывающих эквивалентный антипсихотический эффект, а также профилем побочных эффектов (Tamminga C., 2000).

Некоторые психиатры считают, что атипичные антипсихотики кажутся более эффективными потому что сравниваются с более высокими дозами классических нейролептиков, другие полагают, что высокие дозы последних применяются в связи с тем, что они сравниваются с высокоэффективными атипичными антипсихотиками. По мнению некоторых исследователей, достаточно убедительных данных о влиянии атипичных антипсихотиков на первичную негативную симптоматику и когнитивные нарушения у больных шизофренией в настоящее время нет (Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г., 2006).

Интересно отметить, что некоторые свойства атипичных антипсихотиков, особенно в отношении воздействия на рецепторы серотонина и дофамина, демонстрировал тиоридазин.

Возможно одним из первых антипсихотиков следует считать сульпирид — препарат, появившийся во Франции в последней четверти ХХ столетия. Производный бензамидов-сульпирид обладал в относительно небольших дозах растормаживающим эффектом. Позже оказалось, что этот препарат можно использовать для лечения шизофрении.

В конце 70-х годов был синтезирован еще один препарат — клозапин. Эффект этого медикамента был необычен, в отличие от традиционных нейролептиков при его приеме практически не появлялась экстрапирамидная симптоматика. И тем не менее он купировал обострение шизофрении, оказывал терапевтический эффект при ее резистентных формах и заметно смягчал негативную симптоматику этого заболевания.

Некоторые исследователи, говорили о том, что отсутствие неврологического эффекта было скорее исключением, чем правилом. Однако данный медикамент подобно некоторым нейролептикам (левомепразин) вызывал выраженные изменения со стороны вегетативной нервной системы.

Современные атипичные антипсихотики это вещества с различной химической структурой и различном профилем чувствительности по отношению к рецепторам нейротрансмиттеров.

Большинство из этих препаратов проявляют комбинированный антагонизм по отношению к рецепторам D2/ 5HT2, но амисульпирид считается селективным антагонистом D2/D3-рецепторов. Большинство исследователей считает, что профиль психотропной активности атипичных антипсихотиков не всегда зависит от характеристик профиля блокирования рецепторов, тем более что последний окончательно неясен.

Профиль чувстительности атипичных антипсихотиков по отношению к рецепторам в настоящее время лучше исследован в плане побочных эффектов препаратов, чем в связи с особенностью их психотропной активности. Это можно проиллюстрировать на примере влияние атипичных антипсихотиков на рецепторы гистамина (H1). При этом некоторые авторы полагают, что исследование адаптивных процессов в пострецепторных окончаниях нервных терминалей приблизят нас к пониманию психотропной активности этих медикаментов.

В первую очередь атипичные антипсихотики отличаются фармакологически от антипсихотиков первого поколения более слабым сродством к дофаминовым D2-рецепторам и большим тропизмом к другим нейрорецепторам, включая серотониновые и норадренергические. У многих атипичных антипсихотиков (исключая арипипразол) механизм действия все же включает в себя ослабление «дофаминергической активности нейронов».

В основе механизма действия атипичных антипсихотиков лежит блокада центральных рецепторов дофамина и серотонина. Причем для этих препаратов характерна блокада не только рецепторов дофамина D2, но и аффинитет к серотониновым рецепторам 5НТ2А. Предполагают, что позитивный спектр эффективности атипичных антипсихотиков обусловлен в числе прочего большим блокирующим действием на 5НТ2, чем на DA-рецепторы, особенно если речь идет о негативной симптоматике шизофрении или о когнитивных нарушениях, отмеченных при этом заболевании (Meltzer, 1999).

Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с использованием меченого раклаприда для связывания с рецепторами дофамина D2 или N-метил-спиперона для маркирования рецепторов дофамина D2, расположенных в хвостатом ядре, и рецепторов серотонина, находящихся в коре головного мозга, позволяет уточнить, какова должна быть блокада рецепторов D2 и рецепторов 5HT2 в процессе лечения шизофрении.

Отметим, что дофаминергические нейроны вентральной тегментальной области играют важную роль в реализации антипсихотического эффекта нейролептиков, тогда как дофаминергические нейроны нигростриарной области, возможно, принимают участие в развитии экстрапирамидных симптомов.

Существует точка зрения, согласно которой атипичные антипсихотики не влияют на серотониновые рецепторы или другие нейротрансмиттеры, а оказывают действие только на рецепторы дофамина D2. При этом данные препараты в отличие от традиционных нейролептиков быстро отходят от рецепторов D2 (быстрая диссоциация), тем самым вызывая своеобразный эффект. Считается, что чем быстрее происходит диссоциация, тем менее выражена экстрапирамидная симптоматика в процессе лечения. Кроме того, относительно низкий риск возникновения экстрапирамидной симптоматики при приеме атипичных антипсихотиков может быть связан с наличием у некоторых препаратов (клозапин, оланзапин) антихолинергического эффекта (Baldessarini R., Tarazi F., 2001).

Исследования показали, что для купирования острого психоза — шизофрении, необходимо, чтобы психотропный препарат блокировал более 65% рецепторов дофамина (D2). Большинство традиционных (типичных) нейролептиков уже при использовании их в терапевтических дозах обладает более выраженным антагонизмом в отношении данных рецепторов структур мозга. Они блокируют существенно большее количество рецепторов дофамина (D2). Последнее обстоятельство ведет к развитию побочных эффектов. Так, после блокады 72% и более D2-рецепторов начинается повышение уровня пролактина, 78%-появляются экстрапирамидные расстройства. Как отмечалось выше, в процессе лечения шизофрении необходимо находиться в «окне терапевтической безопасности», т.е. между 65 и 72% заблокированных D2 рецепторов.

В то же время большинство атипичных антипсихотиков блокируют менее 60% D2-рецепторов, что может оказаться недостаточным для купирования психоза. Существует точка зрения, согласно которой недостаточный уровень блокады D2-рецепторов атипичными антипсихотиками, компенсируется антагонистическим воздействием этих препаратов на 5НТ2-рецепторы, что и обеспечивает возможность купирования психоза. Однако последнее предположение вызывает сомнения в связи с тем, что представитель атипичных антипсихотиков-кветиапин (сероквель) обладает низкой аффинититетом к 5НТ2-рецепторам (Gardner D. et al., 2005).

Таблица 25. Интенсивность связывания антипсихотиков с рецепторами 

Препарат		Галоперидол	Клозапин	Рисперидон	Оланзапин	Зипразидон	Кветиапин	Сертиндол	Амисульпирид
Kd (нМ)	D1	120	141	75	31	130	455	?	>103
	D2	1,3	83	3,1	11	3,1	160	?	2,8
	D3	3,2	200	9,6	50	7,2	940	?	3,2
	D4	2,3	20	7	27	32	>103	?	>103
	5HT1a	>1000	6,5	488	>1000	2,5	>1000	?	>1000
	5HT2a	78	2,5	0,2	5	0,4	295	0,2	>1000
	5HT2c	>1000	8,6	25,8	11,3	0,7	>1000	?	>1000
	5HT3	>1000	95	>1000	57	?	>1000	?	>1000
	5HT6	>1000	11	>1000	10	76	>1000	?	>1000
	H1	>1000	23	155	7	47	11	440	>1000
	M1	>1000	1,9	>1000	1,9	>1000	120	260	>1000
	a1	46	3,9	2	19	13	7	?	>1000
	a2	360	11,6	3	228	310	87	?	>1000

Примечание. Сродство оценивается как обратная величина равновесной константы диссоциации (Kd), приведенной в таблице. Kd — равновесная константа диссоциации комплекса рецептор — лиганд; величина, обратная сродству, чем меньше константа, тем выше сродство, и наоборот. Плотность рецепторов D1-D4 повышена в лимбической системе, D2-D3 — в стриатуме.

Как видно из таблицы 25, сродство современных антипсихотиков к рецепторам может значительно варьировать при сравнительно сходном фармакологическом эффекте, наблюдающимся в клинической практике. Последнее обстоятельство послужило поводом к высказываниям, что атипичные антипсихотики клинически однотипны и полностью взаимозаменяемы.

По мнению некоторых исследователей, существование различий в аффинитете антипсихотиков к рецепторам не имеет значения для клинической практики, поскольку недостаточное сродство менее специфичных препаратов компенсируется изменением дозировки препарата, в частности ее увеличением. (эквивалентные дозы антипсихотиков представлены в таблице 26).

Атипичные антипсихотики помимо устранения продуктивной симптоматики шизофрении, ослабляют выраженность негативных, аффективных (депрессии) и когнитивных расстройств. Эти препараты вызывают значительно меньшее количество побочных эффектов, чем традиционные нейролептики.

Доказана эффективность атипичных антипсихотиков при терапии первого эпизода психоза и на протяжении первых пяти лет течения болезни, меньшая частота рецидивов заболевания (в многочисленных экспериментах было продемонстрировано, что терапия антипсихотиками отчетливо снижает риск последующего рецидива заболевания), легкость формирования альянса между врачом и пациентом.

Особенно перспективно использование атипичных антипсихотиков у лиц пожилого возраста и больных с выраженными неврологическими расстройствами.

Таблица 26. Эквивалентные дозы антипсихотиков

Вернуться к Содержанию