Алкогольная зависимость (хронический алкоголизм, алкогольная токсикомания) относится к числу социально значимых заболеваний, поскольку злоупотребление алкоголем почти всегда приводит к различным и многообразным социальным последствиям. По мере усложнения социальной структуры общества употребление алкоголя становится все более индивидуальным, появляются личные мотивы и отношение к спиртному, и, в то же время, увеличивается число факторов, обусловливающих злоупотребление им. Давно известно, что социально-экономические факторы существенно влияют на распространение алкоголизма среди необеспеченных слоев населения. Тяжелые жилищные условия, неудовлетворенность работой, затруднения адаптации в определенных кругах населения, безысходность, одиночество, чувство постоянной тревоги и депрессивный фон настроения являются основными причинами тяжелого бытового пьянства. Чем снисходительнее относится общество к лицам, злоупотребляющим спиртными напитками, и чем менее приемлет личность трезвенническую установку общества, тем распространеннее хроническое употребление алкоголя. Нередко алкоголь употребляется при психической незрелости индивидуумов, неполноценных личностей. Распространению пьянства «по подражанию» среди молодежи способствует также ложное мнение о благотворном действии алкоголя, его полезности для организма, являются, якобы, показателями зрелости, самостоятельности, силы и мужества.
Интенсивное потребление спиртных напитков ассоциируется с повышенным риском криминального поведения. Частота асоциального поведения в подобных случаях колеблется от 20 до 41%, а распространённость гомицида и суицида соответствует таковым у преступников (Шустов Д.И., Валентик Ю.В., 2001; Mader R., 1972).
Объёмы и распространённость злоупотребления спиртными напитками, тяжесть и масштабы происходящих последствий сделали наркологическую ситуацию угрозой общественной безопасности страны (Указ Президента РФ от 17.12.97 г. №1300; Сидоров П.И., 2002).
Свойственный для населения РФ характер потребления спиртных напитков (“натощак", ударными дозами за 1 раз) нередко приводит к острой патологии: повышению артериального давления, сосудистым осложнениям в виде инфаркта или инсульта, нарушениям сердечного ритма, а также - формированию хронических соматических и нервно-психических заболеваний (Петров В.Н., Довгий А.В., 1978; Поляков И.В., Петрова Н.Г., 1989; Николаев А.Ю., 1990; Вишневский А.Г., 1999; Нужный В.П., 2001; Жиров И.В., 2002; Сидоров П.И. и др., 2002).
В последние годы сформировалось представление об алкогольной болезни как о сочетанной системной нервно-психической и соматической патологии (Моисеев B.C., Огурцов П.П., 1997; Жиров И.В., Огурцов П.П., 2003). Одним из наиболее тяжёлых последствий злоупотребления спиртными напитками является хронический алкоголизм, во всех случаях дебютирующий формированием влечения к алкоголю (Братусь Б.С., 1974; Ван дер Берг К., Бувальда В., 1997; Дмитриева Т.Д. и др., 1999, 2002; Шабанов П.Д., 2002). Это заболевание представляет собой сложную медико-социальную проблему (Короленко Ц.П., Завьялов В.Ю., 1987; Лосев А.Ф., 1993, 1994; Короленко Ц.П., Дмитриева Н.В., 2001; Завьялов В.Ю., 2002, 2002; Иванец Н.Н., Винникова М.А., 2002, 2002; Пелипас В.Е., Мирошниченко Л.Д., 2002). Среди множества определений хронического алкоголизма (Портнов А.А., Пятницкая И.Н., 1973; Стрельчук И.В., 1973; Иванец Н.Н., Игонин А.Л., 1983; Бабаян Э.А., Гонопольский М.Х., 1987; Пятницкая И.Н., 1994; Альтшулер В.Б., 2002) наиболее лаконичным и ёмким представляется такое: “Алкоголизм - это хроническое заболевание, характеризующееся патологической потребностью человека в алкоголе” (Копыт Н.Я., Сидоров П.И., 1986). Термин “психическое” исключён из родового понятия этого определения, т.к. систематическое злоупотребление алкоголем ведёт не только к развитию аддикции, но и к известным соматическим последствиям. При этом, именно “потребность” рассматривается как аксиальный признак алкоголизма, определяющий его сущность (Братусь Б.С., 1974; Братусь Б.С., Сидоров П.И., 1984; Минутко В.Л. и др., 1989; Яцков Л.П., 1989; Колодный В.М., 1993; Альтшулер В.Б., 1994).
Существуют две основные точки зрения на предрасположенность к алкоголизму. Значительная часть исследователей говорит о существовании специфической наследуемой предрасположенности к злоупотреблению алкогольными напитками с последующим формированием физической зависимости от этилового спирта (Буйков В.А., 1987; Москаленко В.Д., 1991; Сосин И.К. и др., 1992; Гасан-заде Н.Ю., 1999; Трескотт К.А., Кендлер К.С., 2000; Москаленко В.Д., Шевцов А.В., 2001; Арзуманов Ю.Л. и др., 2001; Monelly E.P. et al., 1983; Cloninger C.R., 1987; Хэзлем Т., 1998). Основой такой предрасположенности считаются генетически обусловленные особенности ферментов метаболизма этанола в печени (Морозов Ю.Е. и др., 2003) и нейротрансмиттеров в ЦНС (Devor E.J., Cloninger C.R., 1989; Devor E.J. et al, 1994; Farren C.K., Tipton K.F., 1999; Van der Stelt O., 1999; Li Т.К., 2000). Другие группы исследователей придают первостепенное значение влиянию средовых и социокультурных факторов (Holdcraft L.C. et al., 1998; Мс Creary D.R., Sadava S.W., 2000). Безотносительно факторов, обусловливающих предрасположенность к злоупотреблению этиловым алкоголем, эта разновидность фармакологической аддикции формируется среди злоупотребляющих спиртными напитками не менее, чем в 40% случаев (Запорожченко В.Г., Копыт Н.Я., 1975; Лисицын Ю.П., Копыт Н.Я., 1983; Запорожченко В.Г., 1984; Пятницкая И.Н., 1988; SchuckitM., 1985).
Данные фундаментальных исследований по нейробиологии хронического алкоголизма свидетельствуют о тесной сопряжённости этого заболевания с тревожно-депрессивными расстройствами (Иванец Н.Н., Винникова М.А., 2001; Смулевич А.Б., 2001; Де Витт Ф., 2002; Goodwin D.W. et al., 1977; Soyka M. et al., 1996). При этом тревога и депрессия рассматриваются и в качестве состояний, предрасполагающих к злоупотреблению спиртными напитками, и в качестве факторов, поддерживающих болезненное пристрастие к этанолу (Kosten T.R. et al., 1998). В связи с этим известная анксиолитическая и тимоаналептическая активность этилового алкоголя позволяет рассматривать систематическое употребление спиртных напитков как неосознанную стратегию аутофармакокоррекции тревожно-депрессивных расстройств (Макаров В.В., 2002; Deykin E.J. et al., 1987а, 1987б; Neno I., Hamon M., 1995; Eckhardt M.J. et al., 1998; Koob C.F., 1999). Правомерность этого взгляда подтверждается тем, что за последние 40 лет в РФ отмечается практически одинаковый рост заболеваемости алкоголизмом и пограничными нервно-психическими расстройствами - в 2,6 и 2,7 раза соответственно (Ковалёв А.А., 2002а, 2002б).
Коморбидность хронического алкоголизма с тревожно-депрессивными расстройствами высока и колеблется от 31 до 71% (Ниждам С., 1990; Немцов А.В., 1995, 2002; Смулевич А.Б., 2001; Freed E.X., 1978; Loque P.E. et al., 1978; Powell B. et al., 1987; Schuckit M. et al., 1995). По данным Милопольской И.М. и др. (2001) у 10% больных хроническим алкоголизмом была диагностирована тяжёлая суицидоопасная депрессия, а риск самоубийства при этом заболевании (6-21%) превышал таковой при аффективных расстройствах (6%) и шизофрении (5%). По данным Де Витта Ф. (2002) коморбидность алкоголизма с тревогой выражена ещё в более значительной степени, чем с депрессией.
В связи с этим особого внимания заслуживает анализ современных представлений о нейрохимической подоплёке тревожно-депрессивных расстройств (ТДР). В настоящее время большое внимание уделяется гипоталамической гиперфункции кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) в патогенезе депрессии major (Kathol R. et al., 1990; Tollefson G. et al., 1991; Gold Ph. et al., 1995; Merlo-Pich F. et al., 1995; Lyketsos C.G. et al., 1999; Slamecki C.J. et al., 1999; Solomon D.A. et al., 2000). Известно, что КРГ является центральным “медиатором” тревоги, агрипнии и анорексии. Важно подчеркнуть, что данный гормон обладает симпатомиметической, амфетаминоподобной активностью, которая в значительной степени определяет спектр его психотропных эффектов (Friedman E.M., Irwin M.R., 1995). Следует добавить, что “ложный медиатор” - β-фенилэтиламин, тоже обладающий центральным симпатомиметическим действием, также способен вызывать тревожные расстройства поведения (Лапин И.П., 1988; Mantegazza P., Riva M., 1963). Изложенное выше свидетельствует о целесообразности рассмотрения нейромедиаторных процессов в качестве основного, фармакологически управляемого, уровня развития ТДР.
Из всех известных нейромедиаторных систем наибольшее внимание уделяется роли дисфункции ГАМК-ергических механизмов, как общей патогенетической основы ТДР (Смулевич А.Б. и др., 1997). Известно, что дефицит ГАМК-ергического торможения, сопряжённый с повышением возбудимости и избыточной импульсацией нейронов в диэнцефальных отделах мозга, закономерно вызывает состояние напряжённого беспокойства, т.е. тревоги (Калинин В.В., Максимова М.А., 1996; Недува А.А. и др., 1996; Blum K., Trachtenberg M.C., 1988; Bursch H., Frings A., 1988). В первую очередь дефицитарность ГАМК-ергической нейротрансмиссии связана с функциональной толерантностью ГАМК(А)-бензодиазепин-рецепторного комплекса. Немаловажную роль в развитии этого феномена играют эндогенные анксиогены, являющиеся инверсными агонистами бензодиазепиновых рецепторов. К числу этих веществ относятся: широкая группа β-карболинов и компонентов "трибулина" - изатин, этиловый эфир 4-гидроксифенилуксусной кислоты, 4-гидроксифенилэтанол и т.д. (Медведев А.Е. и др., 1995; Гловер В. и др., 1997; Волчегорский И.А. и др., 1998, 2000; Glover V. et al., 1982; Sandler M., 1982; Abel E.L., 1995). По данным Armando I. et al (1986) вещества, обладающие трибулиновой активностью, способны вытеснять бензодиазепины из комплекса с их рецепторами. Известно также, что трибулинурия у больных, страдающих алкогольной аддикцией, превышает соответствующие показатели у здоровых людей (Sandler M., 1982).
Отдельного внимания заслуживает анализ анксиогенной роли продуктов кинуренинового метаболизма триптофана (Лапин И.П., 1970, 1976, 1980; Жуков В.Н. и др. 1985). По данным ряда исследователей возбуждающие кинуренины (L-кинуренин и хинолиновую кислоту) целесообразно рассматривать не только в качестве потенциальных антагонистов бензодиазепиновых рецепторов, но также и блокаторов рецепторов ГАМК(А)-подтипа (Лапин И.П., 1983, 1997, 1998; Лапин И.П., Рыжов И.В., 1985; Рыжов И.В., Лапин И.П., 1986; Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., 1996; Petersen E.N. et al., 1983). Не удивительно, что бензодиазепиновые анксиолитики эффективно купируют развитие тревожных расстройств поведения, индуцированного у экспериментальных животных интерцеребровентрикулярным введением кинуренина (Лапин И.П., 1983; Орликов А.Б., 1990). В последние годы появились данные о том, что рецепторы ГАМК(Б)-подтипа могут также рассматриваться в качестве мишеней анксиогенного действия возбуждающих кинуренинов. При этом, экранирование данных рецепторов специфическими агонистами (фенибутом и баклофеном) в большей степени предупреждает кинуренин-индуцированную тревогу, чем бензодиазепиновые анксиолитики (Lapin I.P., 1996).
Установлено, что гиперактивность центральной и периферической норадренергической системы коррелирует с высоким уровнем личностной тревожности (Орликов А.Б., 1990). При этом фармакологические средства, угнетающие симпато-адреналовую систему (резерпин, клонидин, пропранолол), смягчают проявления тревоги (Крылов С.С., Старых Н.Т., 1973; Бурыкина Г.Н., 1974; Комиссарова Р.А., Комиссаров И.В., 1990; Машковский М.Д., 1994; Михайлов И.Б., 1999).
Следует подчеркнуть, что дефицитарность ГАМК-ергической нейротрансмиссии в последнее время рассматривается не только как нейрохимическая подоплёка тревоги, но и депрессии (Соловьёва В.М., Лонгинова С.В., 1986; Mc Geer E.G., Mc Geer P.L., 1979; Emrich H.M. et al., 1984; Lescandron L. et al., 1986). Установлено, что использование оптимальных дозировок бензодиазепиновых транквилизаторов способно оказать клинически значимый тимоаналептический эффект (Вальдман А.В., Александровский Ю.А., 1987; Александровский Ю.А., 2003). Вместе с тем первостепенное значение в развитии депрессивных расстройств поведения традиционно отводится нарушению функции серотонинергических нейронов ядер шва среднего мозга (Maycux R. et al., 1984; Fuller R.W., 1995). Справедливость такой постановки вопроса иллюстрируется наибольшей тимоаналептической эффективностью современных антидепрессантов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (Вовин Р.Я. и др., 1992; Дубницкая Э.Б., Андрющенко А.В., 1999а, 1999б; Дубницкая Э.Б., Зеленина Е.В., 1999; Смулевич А.Б. и др., 1999; Волошин В.М., 2003; Морозов П.В., 2003; Mazo G. et al., 1996; Anderson I.M.,2000; Dimmock P.W. et al., 2000).
Вместе с тем следует подчеркнуть, что нормализация катехоламинергической нейромедиации в ЦНС также играет немаловажную роль в коррекции депрессивных расстройств (Бондаренко Н.А. и др., 1981, 1981; Мосолов С.Н., 1995; Мюррей Дж., 1997). Так, например, ребоксетин (селективный ингибитор обратного захвата норадреналина) вызывает не только стойкую нормализацию настроения у больных с депрессивными расстройствами, но и обладает анальгетическим действием (Аведисова А.С., 2003; Schüler P., 2002; РЛС, 2003). Бромокриптин - специфический центральный агонист дофаминовых рецепторов типа Д-2 и прамипексол (высокоселективный стимулятор рецепторов Д-2, Д-3, Д-4 подтипов семейства Д-2 дофаминовых рецепторов) также снижают выраженность депрессии (Гехт А.Б., 2001; Горьков В.А., 2001; Обухова А.В., 2001).
Накоплен обширный массив данных о роли нарушений опиоидергических механизмов в развитии ангедонических расстройств при депрессии (Вальдман А.В. и др., 1988; Мак Глинн Т. Дж., Меткалф Г.Л., 1989; Благов Л.Н., 1994; Врублевский А.Г. и др., 1995; Крупицкий Е.М. и др., 2001). Важно добавить, что героиновая аддикция, как и пристрастие к этанолу, зачастую формируется на преморбидно-депрессивной почве (Савченков В.А., Сиволап Ю.П., 2002) и приводит к усугублению депрессивных расстройств по мере формирования физической зависимости к опиоидам (Лысенко И.П., 1984; Винникова М.А., 1999; Четвериков Д.В. и др., 1999; Яковлев В.А., Кутушев О.Т., 1999; Мыкыртычева В.В. и др., 2002; Уткин С.И., 2002).
Завершая обсуждение нейрохимических расстройств при тревожно-депрессивных нарушениях поведения, следует подчеркнуть, что выраженность этих расстройств существенно усугубляется у больных алкогольной зависимостью в период отмены этилового спирта, клиническим следствием которой является алкогольный абстинентный синдром (Иванец Н.Н., 2001).
Алкогольный абстинентный синдром – одно из основных проявлений синдрома зависимости от алкоголя, возникает после прекращения длительного интенсивного употребления алкоголя или резкого уменьшения его привычной дозы. Алкогольный абстинентный синдром состоит из двух компонентов - патологическое влечение к алкоголю и разнообразных неспецифических или малоспецифических расстройств, возникающих в результате токсического действия алкоголя в сочетании с другими патогенетическими факторами (Винникова М.А., 2009).
Если у пациента имеется алкогольная зависимость, то прекращение или внезапное уменьшение потребления дозы алкоголя может привести к развитию синдрома отмены, отражающего гиперактивность нервной и вегетативной системы (Kennedy J.A., 2005).
Такой точки зрения придерживается и Альтшулер (1999), который в «Руководстве по психиатрии» под редакцией А.С. Туганова отмечает, что алкогольный абстинентный синдром (ААС) – это комплекс вегетативных, соматических, неврологических и психических нарушений, возникающих у больных алкоголизмом вслед за прекращением и резким сокращением более или менее длительного и массивного пьянства.
Алкогольный абстинентный синдром (ААС) закономерно развивается у большинства лиц с этаноловой аддикцией и относится к числу состояний, требующих ургентной медицинской помощи (Морозов Г.В. и др., 1983; Маколкин В.И. и др., 1988; Чирко В.В., Полыковский А.А., 2001). Согласно современным данным вероятность летального исхода тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции может достигать 5% (Минко А.И., Линский И.В., 2003). Это свидетельствует о высокой медико-социальной значимости разработки эффективных, безопасных и доступных подходов к купированию ААС (Гофман А.А., Графова И.В., 1979; Чиркин А.А. и др., 1999). Патогенез этого состояния целесообразно рассматривать с позиций общеизвестного фармакологического феномена «рикошета». Поскольку систематическое злоупотребление спиртными напитками является бытовой стратегией фармакокоррекции ТДР, внезапная отмена этанола или резкое снижение его дозы на фоне сформированной аддикции закономерно вызывают усугубление изначальных ТДР поведения (Николаенко В.Н., 2000; Paraherakis A. et al., 2001).
Тревога и депрессия вносят существенный вклад в клиническую картину ААС и учитываются при оценке тяжести алкогольной абстиненции и эффективности проводимой терапии (Гофман А.Г. и др., 2003; Loo H. et al., 1988; Helzer J. et al., 1991). Сомато-вегетативные последствия ААС в значительной степени являются следствием ТДР и хорошо укладываются в рамки представлений о стресс-реакции (Pohoresky L.A., 1991; Neno I., Hamon M., 1995). Соответствующие проявления ААС целесообразно рассматривать как результат активации центральных звеньев симпато-адреналовой системы (агрипния, анорексия, тремор), так и стимуляции её периферических отделов (потливость, тахикардия, систолическая гипертензия) (Семке В.Я. и др., 2002). Нейрохимической подоплёкой клиники ААС является приобретенная в процессе злоупотребления этанолом функциональная толерантность ГАМК(А)-бензодиазепин-рецепторного комплекса на фоне одновременного увеличения активности глутаматергических возбуждающих нейронов (Masood K. et al., 1994). Поскольку глутаматергические терминали в ЦНС проецируются, главным образом, на диэнцефальные отделы мозга, у больных алкоголизмом наблюдается поражение лимбической системы по механизму «эксайтотоксичности», что составляет основу так называемого киндлинга, т.е. состояния повышенной судорожной готовности (Семке В.Я. и др., 2002; Rosetti Z.L., Carboni S., 1995; Freund G., Anderson K.J., 1996; Rosetti Z.L., 1997; Fadda F., Rosetti Z.L., 1998).
Закономерное нарастание судорожной готовности при алкоголизме способствует компульсивному употреблению спиртных напитков, а также может привести к развитию судорожных состояний при тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции (Brailowsky S., Garcia O., 1999).
Отдельного внимания заслуживает приобретённая дефицитарность серотонинергической, опиоидергической и, особенно, дофаминергической нейромедиации (Di Chiara G., Imperato A., 1988; Robinson T.E., Berridge K.C., 1993; De Waele J.-P. et al., 1995; Gianoulakis C., 1996; Herz A., 1998; Koob C.F. et al., 1998; Markou A. et al., 1998; Mc Bride W.J. et al., 1998; Wang G.S. et al., 1998; Davidson D. et al., 1999; Grahame N.J. et al., 2000; Hall F.S. et al., 2001). Известно, что эти нейрохимические сдвиги являются важным механизмом развития дистимий и ангедонических расстройств при ААС (Крупицкий Е.М. и др., 2001; Goldstein R.A., 1976; Littleton J., Little H., 1994; Eckardt M.J. et al., 1998). Вышеперечисленные механизмы развития ААС обусловливают известные на настоящий момент стратегии фармакологической коррекции этого состояния (Сёмке В.Я. и др., 2002; Bisaga A., Popik P., 2000; Johnson B.A., Ait-Daoud N., 2000).
Наиболее очевидным и давно известным (даже на бытовом уровне) подходом к купированию ААС является потребление этилового алкоголя («опохмеление»). При всей очевидности этого решения следует подчеркнуть, что такой подход к купированию ААС лишь поддерживает и усиливает этаноловую аддикцию, способствует прогрессированию алкоголизма и утяжелению сопутствующей висцеральной патологии (Мастеропуло А.П., Комиссарова И.А., 1998; Kennedy J.A., 2005). Не удивительно, что в настоящее время стратегия опохмеления (Naranjo C.A., Sellers E.M., 1986) может рассматриваться как опасный и нежелательный анахронизм в наркологической практике (даже в качестве терапии «отчаяния»). К сожалению, в ряде угрожающих жизни клинических состояний до сих пор приходится применять этиловый спирт на фоне других препаратов (Сачков Н.В. и др., 2000).
Мельник В.И. с соавторами (2008) отмечает, что при моно- или комплексной фармакотерапии ААС применяются практически все лекарственные средства (ЛС), обладающие седативным эффектом в качестве основного или сопутствующего другим эффектам препаратов с более широким спектром фармакологического действия (барбитураты, нейролептики, антидепрессанты, ноотропы, антигистаминные и противосудорожные ЛС, леганды рецепторов ГАМК (А) и ГАМК (Б) – подтипов, препараты метаболического действия и т.д.).
Несмотря на фармакодинамические и фармакокинетические отличия и принадлежность к разным фармгруппам, ЛС, купирующие ААС, обладают общим свойством – активизацией ГАМК-позитивного эффекта.
Несколько ранее такую же точку зрения высказывали Буйков В.А. (1987, 1988, 1994) и Колмогорова В.В. (2003).
Безусловно, более прогрессивным подходом к фармакотерапии ААС является использование снотворных средств из группы барбитуратов. Однако, несмотря на наличие анксиоседативного, снотворного и противосудорожного свойств, применение барбитуратов для купирования ААС не получило заметного распространения (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976). Так, ввиду высокой кросс-толерантности этих препаратов с алкоголем (Мастеропуло А.П., Комиссарова И.А., 1998), для достижения снотворного эффекта требуется почти 3-х кратное увеличение терапевтических дозировок этих средств (Энтин Г.М., 1990). Это ещё более увеличивает опасность развития множественных побочных действий барбитуратов (прямое угнетение дыхательного центра, изменение структуры сна, феномен сомато-вегетативного последействия с явлениями депрессии, высокий аддиктивный потенциал с ускоренным формированием тяжёлой зависимости). Кроме того, индукция ферментов монооксигеназного метаболизма в печени на фоне применения барбитуратов приводит к искажению фармакокинетики других лекарственных средств (Щербаков В.М., Тихонов А.В., 1995; Bornheim L.M., Correia M.A., 1989; Guengeirich F.P., 1989). Важно подчеркнуть, что об издержках применения препаратов барбитуровой кислоты сообщалось ещё в фундаментальной монографии Молохова А.Н. и Рахальского Ю.Е. (1959).
Невзирая на очевидные издержки использования этилового алкоголя и барбитуратов при ААС, этот подход до сих пор находит сторонников. Ещё 13 лет назад в отдельных публикациях предлагалось сочетанное использование этанола и фенобарбитала (смесь Попова Е.А.) с целью купирования ААС (Энтин Г.М., 1990). Обсуждая такой комбинированный подход к терапии ААС, следует учитывать чрезвычайно высокую опасность потенцированного угнетения ЦНС, чреватого остановкой дыхания.
Значительно более широко распространённым и общепризнанным подходом к медикаментозному купированию ААС является применение бензодиазепиновых анксиолитиков, обладающих транквилизирующим эффектом, тимоаналептической и противосудорожной активностью, вегетостабилизирующим действием и гипногенным потенциалом практически без искажения структуры сна (Бажин А.А., 1999; Смулевич А.Б. и др., 1999; Сиволап Ю.П., 2002; Guthrie S.K., 1989). Важно добавить, что бензодиазепины практически не оказывают влияния на монооксигеназную систему печени (Михайлов И.Б., 1999; Naranjo C.A., 1985; Sellers E.M., Naranjo C.A., 1985). Применение бензодиазепинов для купирования ААС нередко рассматривают в качестве эталонной стратегии лечения алкогольной абстиненции (Шиньон Ж.М., 1991, 1992; Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., 1996; Meyer R. F. et al., 1986). Вместе с тем, использование бензодиазепинов не лишено очевидных издержек.
Во-первых, известен феномен кросс-толерантности бензодиазепинов и алкоголя (Мастеропуло А.П., Комисарова И.А., 1988; Skinner Ph.D., 1985).
Во-вторых, бензодиазепиновые транквилизаторы обладают известным аддиктивным потенциалом, что при продлённом применении может вызвать смену этаноловой аддикции на бензодиазепиновую (Hore B., 1974; Kissin B., 1979; Cappell H., Le Blanc A.E., 1981; Satel S.L. et al., 1983; Meyer R.F., 1989).
В-третьих, данная группа транквилизаторов обладает центральным миорелаксирующим действием, что обусловливает появление побочных действий, тягостно переносимых рядом больных (Михайлов И.Б., 1999, 2001; Федюкович Н.И., 2001).
И, наконец, в рамках современной концепции доказательной медицины (Власов В.В., 2001; Гринхальт Т., 2003) до сих пор не получено убедительных свидетельств о том, что эти транквилизаторы действительно сокращают сроки купирования ААС.
Наличие выраженной седативной активности у ряда нейролептиков позволяет рассматривать их использование как ещё один подход к лечению алкогольной абстиненции (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Даренский И.Д., 2002; Ditman K.S., 1967). Седативное действие нейролептиков во многом связано с их адренолитическим действием, которое проявляется на уровне ретикулярной формации (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976; Михайлов И.Б., 2001). Адреноблокирующая активность нейролептиков, по-видимому, вносит вклад также в ограничение симпатических влияний на висцеральном и соматическом уровнях. Специфическое, антипсихотическое действие этих препаратов связано с блокадой дофаминовых (Д-2) рецепторов преимущественно в мезолимбическо-мезокортикальных структурах мозга (Катцунг Б.Г., 1998; Хэзлем, 1998; Михайлов И.Б., 1999, 2001). В настоящее время неясно, насколько причастно собственно антипсихотическое действие нейролептиков к их ААС-купирующей активности. Несмотря на признанную эффективность антипсихотических средств в купировании ААС (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976; Fox R., 1967), их множественные побочные эффекты (увеличение судорожной готовности, экстрапирамидные расстройства, злокачественный нейролептический синдром, артериальная гипотензия, аффективные последствия, нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, агранулоцитоз) ограничивают возможность использования нейролептиков для лечения алкогольной абстиненции (Штерева Л.В. и др., 1971; Ерышев О.Ф. и др., 2002).
Изменения адренергической активности в период ААС послужили основанием для использования агониста a-2 адренорецепторов – клонидина (клофелина). Однако, его ААС-купирующая активность оказалась более чем «скромной» (Мастеропуло А.П., Комиссарова И.А., 1988). Установлено, что клонидин уступал «эталонному» препарату (диазепаму) по седативному действию (Wilkins A.J. et al., 1983), а также по гипотензивному и гипотермическому эффектам (Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., 1996).
Для лечения проявлений ААС, связанных с избыточной активацией симпато-адреналовой системы, можно применить неселективный β-адреноблокатор – пропранолол (Минко А.И., Линский И.В., 2003). Это средство обладает достаточно выраженным побочным анксиолитическим действием, ослабляет тремор и, что очень важно, эффективно купирует нарушения сердечного ритма, часто встречающиеся при ААС (Bogin R. et al., 1986; Naranjo C.A., Sellers E.M., 1986). Невзирая на это, в литературе сообщается о том, что терапевтическая эффективность β-адреноблокаторов при ААС выражена «меньше, чем следовало ожидать» (Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., 1996). В частности, указывается, что пропранолол не вызывает значимого снижения выраженности таких последствий алкогольной интоксикации как чувство общей тяжести, головная боль и нервозность. Важно добавить, что у одной трети пациентов, получавших пропранолол, развивается псевдогаллюцинаторный синдром (Hartwell B.L., Mark J.B., 1986). Особенности действия пропранолола заставляют с осторожностью смотреть на возможность его применения для лечения алкогольной абстиненции.
Избыточная активация симпато-адреналовой системы при ААС приводит к усилению потока ионов кальция из внеклеточного сектора в клетки различных органов и тканей (Ross D.H., 1977; Little H.J. et al., 1986; Meltzer H.L., 1986). Этот процесс рассматривается как один из ключевых механизмов развития артериальной гипертензии и приступов стенокардии, зачастую осложняющих ААС (Altura B.M. et al., 1983; Altura B.M., Altura B.T., 1987). Очевидным путём коррекции этого патогенетического механизма является использование средств из группы антагонистов кальция. Данные лекарственные средства не обладают самостоятельным анксиоседативным эффектом, но способны потенцировать седативный эффект бензодиазепинов, барбитуратов и ГАМК (Carlen P.L. et al., 1985; Draski L.J. et al., 1985; Carvalho C.A.M. et al., 1986; Leslie S.W., 1986). Кроме того, антагонисты кальция обладают клинически значимой противосудорожной активностью (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1997). В эксперименте на животных были получены убедительные результаты о том, что использование антагонистов кальция при ААС может рассматриваться как отдельное «неседативное» направление фармакологической коррекции не только ААС, но и морфинной абстиненции (Van Ree J.M., De Wield D., 1985; Del Pozo E. et al., 1987). Вместе с тем, это направление не получило широкого распространения в практике клинической наркологии. Не исключено, что последнее обусловлено хорошо известными нежелательными побочными действиями различных антагонистов кальция (Катцунг Б.Г., 1998; РЛС, 2003). В первую очередь, это касается антагонистов кальция дигидропиридиновой природы, которые могут вызывать ортостатическую гипотензию и рефлекторную активацию симпато-адреналовой системы, а также верапамила, применение которого часто ведёт к развитию атонического запора (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1997). Применение современных антагонистов кальция из группы дигидропиридинов - амлодипина требует слишком длительного времени (6-7 суток) для достижения уровня «стабильного равновесия», когда начинает проявляться его фармакологическое действие (Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., 1998). По данным Бокий И.В. и Лапина И.П. (1976) за этот период времени может произойти самопроизвольное купирование ААС.
Отдельного внимания в качестве средств купирования ААС заслуживают лиганды рецепторов ГАМК(Б)-подтипа – фенибут и баклофен. Эти средства являются антагонистами эндогенного анксиогена β-фенилэтиламина, способствуют уменьшению выделения возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата), обладают транквилизирующим и гипотензивным действием и практически лишены аддиктивного потенциала (Бокий И.В., Удальцова М.С., 1979; Аничков С.В., 1982; Данилин В.П. и др., 1985; Оттер М.Я., Нурманд Л.Б., 1984; Гольдблат Ю.В., Лапин И.П., 1986; Лапин И.П., 1988, 1989; Хаунина Р.А., Лапин И.П., 1989; Мехилане Л.С. и др., 1990; Михайлов И.Б., 1999; Lapin I.P., 1990). Следует подчеркнуть, что анксиоседативный и гипотензивный эффекты баклофена считаются его побочными действиями (Катцунг Б.Г., 1998). Важным достоинством баклофена является его выраженная антикрейговая активность, проявляющаяся как в отношении алкоголя, так и ряда наркотиков (Крупицкий Е.М., 2003).
К сожалению, в рамках современного направления доказательной медицины до сих пор не проведён сопоставительный анализ клинической эффективности и безопасности использования этилового алкоголя, барбитуратов, нейролептиков и лигандов рецепторов ГАМК(Б)-подтипа при алкогольной абстиненции.
Заслуживает внимания целенаправленная проверка концепции Лапина И.П. о возможности использования гипотетических эндогенных лигандов бензодиазепиновых рецепторов (БДР) - инозина и никотинамида в качестве средств купирования ААС (Лапин И.П., 1983, 1985). Считается, что возможное ААС-купирующее действие этих веществ обусловлено их конкуренцией с возбуждающими кинуренинами (ВК) на уровне БДР. В соответствии с концепцией Лапина И.П. ВК (L-кинуренин и хинолиновая кислота) являются метаболитами кинуренинового шунта обмена триптофана (Лапин И.П., 1980; Лапин И.П., Рыжов И.В., 1985; Gal E.M.,Sherman A.D., 1980; Yong S.N. et al., 1983; Haefely W.,1986; Мельник В.И. с соавт., 2008). При этом известно, что интенсивность функционирования кинуренинового шунта драматически усиливается в период ААС (Цхомелидзе Г.Г. и др., 1992; Braestrup C. et al., 1982; Stone T.B., Connick J.H., 1985). ВК извращают функциональную активность БДР за счёт инверсного действия или блокады, а также индуцируют триптофанпирролазу (ТП) (Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., 1996; Lapin I.P., 1985, 1997; Oretti R.G. et al., 1998). Кроме того, они диспропорционально ингибируют активность глутаматдекарбоксилазы (ГДК) и ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т), в результате чего темп разрушения ГАМК начинает преобладать над синтезом этого тормозного медиатора (Рыжов И.В., Лапин И.П., 1986). Гипотетические агонисты рецепторов ГАМК(А)-подтипа, никотинамид и инозин (рибоксин), предположительно нормализуют активность ТП, ГДК и ГАМК-Т, что усиливает ГАМК-позитивную трансмиссию в ЦНС (Кладницкий А.В., Мухин А.Г., 1988; Molina V.A. et al., 1985). Однако, по данным Кучмеровской Т.М. (1988) модулирующее действие никотинамида на процессы ГАМК-передачи в мозге определено как «незначительное», а сведений о ГАМК-позитивном эффекте рибоксина в литературе не приводится вообще. Отмечен благоприятный эффект этих средств в отношении функции печени при алкогольных гепатозах (Катцунг Б.Г., 1998; Михайлов И.Б., 1999, 2001). Однако высокие дозы никотинамида могут оказаться гепатотоксичными и привести не только к усилению предсуществующего алкогольного стеатоза печени, но и самостоятельно вызвать развитие жировой дистрофии этого органа (Радбиль О.С., 1976).
Учитывая нарастающий интерес к патогенетической роли киндлинга в развитии абстинентных расстройств при алкогольной зависимости следует уделить отдельное внимание рассмотрению антиконвульсантов в качестве ААС-купирующих средств (Альтшулер В.Б. и др., 2003; Ballenger J.C., Post R.M., 1984; Macdonald R.L. et al., 1985). Одним из давно известных антиконвульсантов, применяющихся в этих целях и в настоящее время, является фенитоин (дифенилгидантоин) (Минко А.И., Линский И.В., 2003; Wilbur R., Kulik F.A., 1981). В отличие от производных барбитуровой кислоты и бензодиазепинов, фенитоин обладает значительно менее выраженной гипноседативной активностью. В основе противосудорожного эффекта фенитоина лежат модуляция мембранных токов натрия, калия и кальция, а также - изменения норадренергических, холинергических и ГАМК-ергических процессов (Аксентьев С.Б., Левинский М.В., 1990; Катцунг Б.Г., 1998). В терапевтических концентрациях это вещество связывается с натриевыми каналами и продлевает состояние их инактивации, а также способствует стабилизации нейрональной мембраны в целом. Использование фенитоина сопряжено с рядом серьёзных побочных эффектов - диплопии и атаксии, гирсутизма и гиперплазии соединительной ткани, а в ряде случаев вызывает лекарственную лимфаденопатию, трудноотличимую от злокачественной лимфомы. Сообщается также о случаях фенитоининдуцированного агранулоцитоза и мегалобластической анемии (Бруххаузен Ф. и др., 1996; Самуэльс М., 1997). J.A. Kennedy (2005) считает, что существует мало данных, поддерживающих применение фенитоина для лечения и профилактики судорожных припадков при синдроме отмены алкоголя.
В высоких концентрациях фенитоин подавляет высвобождение норадреналина и серотонина, а также усиливает захват дофамина. На фоне ААС это может привести к усугублению депрессивных расстройств, закономерно сопровождающих алкогольную абстиненцию. Кроме того, фенитоин склонен к кумуляции и способен повышать активность микросомальных ферментов печени, что искажает фармакокинетику других лекарственных средств (Щербаков В.М., Тихонов А.В., 1995). Всё это существенно снижает возможности использования фенитоина как ААС-купирующего средства.
Имеются единичные сообщения о применении конвулекса (вальпроата натрия) в качестве ААС-купирующего комплекса (Козловский В.Л. и др., 1993; John G.R.et al., 1985; White E.J., Bradford H.F., 1986). Принято считать, что производные вальпроевой кислоты оказывают своё действие за счёт подавления ГАМК-Т, что снижает темп биодегенерации ГАМК и приводит к её накоплению в ЦНС (Раевский К.С. и др., 1985; Мдзинаришвили А.Л., Молодавкин Г.М., 1988; Левинский М.В., 1989; Козловский В.Л. и др., 1993; Михайлов И.Б., 1999; Kausen I. et al., 1984). Вместе с тем, в последние годы появились данные о том, что значимый противосудорожный эффект вальпроата проявляется уже в концентрациях, недостаточных для ингибирования ГАМК-Т (Катцунг Б.Г., 1998).
В связи с этим в качестве дополнительных механизмов антиконвульсивного действия вальпроевой кислоты рассматривается снижение содержания аспартата в мозге и прямое активирующее действие на калиевые каналы, что приводит к гиперполяризации нейрональных мембран (Аксентьев С.Б., Левинский М.В., 1990).
Седативный эффект вальпроата выражен слабо, но может резко усилиться при комбинации с фенобарбиталом (Wilbur R., Kulik F.A., 1981). К числу нежелательных побочных действий вальпроата относится также подавление метаболизма барбитуратов и других противосудорожных средств - фенитоина и карбамазепина (Михайлов И.Б., 2001; РЛС, 2003). Ограниченный объём сведений об эффективности производных вальпроевой кислоты в лечении алкогольной абстиненции не позволяет составить аргументированное мнение о его преимуществах и недостатках в сравнении с другими ААС- купирующими средствами. Вместе с тем, следует подчеркнуть целесообразность такого сопоставления, поскольку применение вальпроата при алкоголизме является, по крайней мере предположительно, более безопасным, чем использование фенитоина и барбитуратов.
Самого пристального внимания заслуживает рассмотрение ААС-купирующей активности финлепсина (карбамазепина) (Шамшин В.П. и др., 1987; Хохлов А.Л., 1988; Гонопольский М.Х., Адильханова К.А., 1989; Бохан Н.А. и др., 1997; Иванец Н.Н. и др., 2000; Ballenger J.C., Post R.M., 1984). Механизмы противосудорожного действия финлепсина многообразны. Ряд авторов сообщает о ГАМК-ергической природе антиконвульсивного эффекта финлепсина (Козловский В.Л., 1993). Другие исследователи считают, что противосудорожный эффект финлепсина не зависит от ГАМК-ергической системы и опосредуется блокадой натриевых каналов нейрональной мембраны (Аксентьев С.Б., Левинский М.В., 1990; Катцунг Б.Г., 1998). Выраженное сокращение сроков купирования алкогольной абстиненции при монотерапии финлепсином позволяет рассчитывать на непродолжительное применение этого средства и относительно низкую частоту нежелательных побочных действий. Тем не менее, следует помнить, что финлепсин обладает способностью значительно увеличивать активность микросомальных ферментов печени, что резко снижает эффективность одновременного применения других лекарственных средств. Более того, финлепсин способен к «самоиндукции», что вызывает двукратное увеличение его клиренса при применении в течение месяца (Катцунг Б.Г., 1998; Михайлов И.Б., 1999, 2001).
Есть основания полагать, что финлепсин обладает не только антикиндлинговой, но и нормотимической активностью при абстинентных расстройствах (Ревзин В.Л., Гузиков Б.М., 2000; Gallant D.M., 1989, 1990). Высокая эффективность этого средства при ААС продемонстрирована с позиций доказательной медицины (Malkolm R. et al., 1989). Важно подчеркнуть, что финлепсин является соединением трициклической структуры (Бруххаузен Ф. и др., 1996), схож с имипрамином, и в силу этого обладает не только противосудорожной, но и антидепрессивной активностью (Ballenger J.C., Post R.M., 1980; Adamec R.E., 1990). Не исключено, что именно антидепрессивная активность финлепсина лежит в основе его быстрого ААС-купирующего действия. С этих позиций в условиях ААС финлепсин можно рассматривать как средство, превосходящее по эффективности современные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Правомерность этой точки зрения иллюстрируется тем, что для клинического проявления антидепрессивного действия СИОЗС необходим их регулярный приём в течении двух-трёх недель (Вейн А.М. и др., 2002), в то время, как даже самопроизвольное купирование ААС происходит обычно в пределах до 5 суток (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976). Стоит добавить, что на фоне медленного развития терапевтического эффекта современных СИОЗС может возникнуть их серьёзный побочный эффект – серотониновый синдром (Катцунг Б.Г., 1998; РЛС, 2003), некоторые проявления которого (агрипния и артериальная гипертензия) сходны с наиболее значимыми клиническими проявлениями ААС.
Таким образом, в литературе приводятся многочисленные, но недостаточно систематизированные данные об ААС-купирующей активности лекарственных средств, принадлежащих к разным фармакологическим группам. К сожалению, эти сведения не позволяют осуществить рациональный выбор наиболее эффективных, безопасных и доступных ААС-купирующих средств. Это связано с тем, что лишь немногие фармако-наркологические исследования выполнены с учётом современных требований доказательной медицины (Крупицкий Е.Н., 2003). Более того, даже в тех случаях, где эти требования соблюдены (Mueller T.I., 1997), зачастую отсутствует положительный контроль, т.е. общепризнанный «золотой стандарт» терапии обсуждаемого состояния. По-видимому, из гипотетического перечня наиболее эффективных и одновременно безопасных средств купирования ААС можно уже apriori исключить этиловый алкоголь, барбитураты и нейролептики.
Другим обстоятельством, значительно затрудняющим рациональные суждения о более или менее выраженной ААС-купирующей активности лекарственных средств, является их использование в комплексе с веществами из других фармакологических групп (Wilbur R., Kulik F.A., 1981; John G.R. et al., 1985; Naranjo C.A., Sellers E.M., 1986; De Oliveria I.R. et al., 1993). Проблема полипрагмазии является проблемой не только фармакотерапии в наркологии, но и медицины в целом.
Обсуждая нерациональную избыточность фармакотерапии в наркологии, необходимо отметить существование немедикаментозных психотерапевтических подходов к купированию абстинентных расстройств. Вполне возможно, что многие из использующихся в практике средств лечения ААС оказываются эффективными благодаря не столько своей собственно фармакологической активности, сколько по механизму положительного плацебо-эффекта (Гамбург А.Л. и др., 1978,1983; Лапин И.П., 2000; Аведисова А.С. и др., 2003; Brody H., 1980; Sellers E.M., Naranjo C.A., 1986). К большому сожалению, в литературе отсутствуют данные о сравнительном анализе клинической эффективности суггестивной плацебо-терапии с собственно фармакологическими подходами к лечению ААС.
Для эффективного преодоления нерациональной множественности назначений ААС-купирующих препаратов целесообразно провести объективный сопоставительный анализ монотерапии ААС-купирующими средствами из наиболее часто используемых для этой цели фармакологических групп (лиганды бензодиазепиновых рецепторов, агонисты рецепторов ГАМК(Б)-подтипа и антиконвульсанты). Целесообразно также провести специальное сравнение эффективности суггестивной плацебо-терапии ААС и фармакотерапии этого синдрома. Представленная работа посвящена комплексному рассмотрению этих вопросов.