Катехоламины
Прежде чем информировать читателя о нарушении системы биогенных аминов при шизофрении, следует сказать несколько слов о путях биосинтеза и метаболизма моноаминов, а также о тех структурах мозга, которые связаны с нейронами, чувствительными к катехоламинам.
Это также необходимо в связи с тем, что подобные сведения будут полезны при ознакомлении с главой, посвященной фармакотерапии шизофрении.
Гидроксилирование молекулы фенилаланина происходит с участием фермента фениалаланин-4-монооксигеназы. Образующийся при этом тирозин последовательно превращается в 3,4-диоксифенилаланин-ДОФА, дофамин, норадреналин и адреналин.
Этапы биосинтеза катехоламинов катализируются «цепочкой» ферментов: тирозин-3-монооксигеназа-декарбоксилаза ароматических L аминокислот-дофамин-бетта-монооксидаза-фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза. При этом фермент тирозин-3-монооксигеназа обладает выраженной субстратной специфичностью.
Катехоламины, образующиеся из тирозина, способны по принципу обратной связи ингибировать активность этого фермента. Активность тирозин-3-монооксигеназы изменяется под влиянием кортикостероидов.
 |
Для того, чтобы назначить правильное лечение при шизофрении, необходимо провести ее комплексную диагностику |
Тиреоидные гормоны ускоряют превращение ДОФА в дофамин. Прогестерон замедляет синтез дофамина и норадреналина, за счет снижения активности тирозин-3-монооксигеназы. Возможно, этим обстоятельством объясняется более благоприятное течение шизофрении у женщин, чем у мужчин.
Образование норадреналина из дофамина считается ключевым звеном, определяющим скорость биосинтеза катехоламинов.
Норадреналин считается одним из основных медиаторов адренергических систем мозга, а адреналину чаще всего отводится роль модулятора.
Среди методов определения распространенности моноаминов в ЦНС наиболее точной и информативной оказалась иммунохимическая методика выявления локализации белковых компонентов в катехоламиновых везикулах. Этот метод позволяет дифференцировать локализацию дофамина, норадреналина и адреналина.
Биогенные амины (норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин) обнаружены в важнейших проводниках сенсорной и моторной систем, также как и в проводящих путях, обеспечивающих высшие функции коры мозга.
В то же время из миллиардов нейронов мозга лишь несколько тысяч клеток содержат биогенные амины. Многие нейроны, содержащие биогенные амины, концентрированно сгруппированы в отдельных регионах ствола мозга. Аксоны нейронов, исходящие из этих кластеров или ядер клеток, идут практически во все отделы мозга.
Важной функцией нейронов, содержащих биогенные амины, следует считать одновременную модуляцию синаптической активности в различных отделах ЦНС (Николас Д. с соавт., 2003).
Превращение норадреналина в адреналин в основном происходит на уровне нейронов продолговатого мозга. Основным источником норадренергических аксонов считаются скопления нейронов в продолговатом мозге и мосте. Именно отсюда берут начало два восходящих пучка аксонов. Передний из них вступает в гипоталамус, а задний направляется в гиппокамп и кору большого мозга (Fuxe K., 1964).
Активность дофамин-бетта-монооксигеназы, катализирующей превращение дофамина в норадреналин, подавляется серотонином, триптамином, гистамином, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).
Превращение норадреналина в адреналин с помощью фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы угнетается производными фенамина, но стимулируется АКТГ и глюкокортикоидами.
Эстрогены и тиреоидные гормоны повышают скорость образования адреналина, гормоны щитовидной железы ингибируют моноаминоксидазу, тем самым способствуя накоплению катехоламинов.
В центральной нервной системе норадреналин обычно выполняет функцию тормозного медиатора коры больших полушарий, реже в подкорковых структурах, в частности, в области гипоталамуса он выступает в роли медиатора возбуждения.
Дофамин и серотонинергические нейроны расположены в перивентрикулярном, аркуатном, супрахиазматических ядрах гипоталамуса и в преоптической области.
Большинство исследователей полагают, что в основе шизофрениилежит нарушенное функционирование системы медиаторов катехоламинов (дофамин, норадреналин, адреналин), сопровождающееся изменением их концентрации в различных структурах мозга, а также активация минорных путей метаболизма медиаторов, которая приводит к образованию и накоплению в тканях мозга веществ, обладающих психотропным эффектом.
Норадреналин
Тела нейронов, чувствительных к норадреналину, локализованы преимущественно в стволе мозга. Это голубое пятно, латеральная ретикулярная формация моста, а также продолговатый мозг и ядро одиночного тракта.
Проекции нейронов направляются главным образом в ядра гипоталамуса (паравентрикулярное и дорсомедиальное).
Шведские ученые, разработав метод флюоресцентного определения катехоламинов в тканях мозга, доказали, что самая высокая концентрация норадреналина определяется в гипоталамусе.
Небольшое количество нейронов, в которых происходит метилирование норадреналина под действием катехол-N-метилтрансферазы с последующим образованием адреналина, регистрируется в нижних отделах моста мозга и в продолговатом мозге.
Адренорецепторы (АР) подразделяются на два типа: альфа и бета — АР, последние делятся на подтипы: альфа 1 и альфа 2, бета 1 и бета 2.
Отметим, что специфичность связывания многих соединений с рецептором относительная.
Голубое пятно (locus coeruleus) — одно из ядер моста — представляет собой группу содержащих норадреналин нейронов (почти половина всех норадренергических нейронов ЦНС), расположенных ниже основания четвертого желудочка.
Многочисленные диффузные проекции этих клеток через аксоны обнаружены в мозжечке, коре больших полушарий, таламусе, гиппокампе и гипоталамусе. Один нейрон голубого пятна иннервирует большие зоны коры полушарий и коры мозжечка. Нейроны голубого пятна также дают проекцию в лимбическую систему и спинной мозг.
Стимуляция голубого пятна влияет на центральные нейроны в зависимости от типа активированных рецепторов. Наиболее выраженным эффектом норадреналина в пирамидных клетках гиппокампа считается блокада медленной активируемой кальцием калиевой проводимости, лежащей в основе феномена следовой гиперполяризации, вызванной группой потенциалов действия. Этот ответ опосредован бета-адренергическими рецепторами, активирующими аденилатциклазу и тем самым повышающими уровень внутриклеточного цАМФ.
Проекции голубого пятна формируют часть восходящей ретикулярной активирующей системы (направленной проекции ретикулярной формации ствола мозга в его высшие центры). Это путь отвечает за уровень внимания, циркадианные ритмы и влияет на выраженность психического возбуждения. Норадреналин также регулирует циркадианные ритмы, изменяя процессы синтеза мелатонина в эпифизе.
Общеизвестно, что рецепторы, чувствительные к норадреналину, играют большую роль в регуляции эмоционального состояния.
Усиление и извращение трансмиссии в отдельных структурах мозга, нарушение обмена катехоламинов играют значимую роль в патогенезе шизофрении.
Усиление активности норадреналина при шизофрении вызывает повышение чувствительности к сенсорным воздействиям. Ослабление трансмиссии норадреналина связывают с возникновением депрессивных состояний и когнитивных расстройств.
Постмортальные исследования больных шизофренией показали повышенную концентрацию норадреналина в исследуемом веществе мозга. В ликворе хронически больных шизофренией и пациентов, находящихся в острой фазе, но еще не принимавших антипсихотики, также определяется повышенная концентрация норадреналина.