Дофамин

№	Дофаминергический тракт	Симптомы
1	Нигростриатный	Изменения моторной активности, паркинсонизм при приеме антипсихотиков
2	Мезолимбический	Позитивная симптоматика
3	Мезокортикальный	Негативная симптоматика (абулия, когнитивный дефицит)
4	Тубероинфундибулярный	Нейроэндокринные нарушения (пролактинемия)

Дофаминергические нейроны перивентрикулярного и аркуатного ядер медиобазального гипоталамуса (А14 и А12) осуществляют транспорт дофамина в гипофиз.

Прилежащее ядро и некоторые другие подкорковые структуры лимбической системы также имеют отношение к некоторым проявлениям шизофрении, вероятно, определенную роль здесь играет и особенность связи между нейронами вентрального поля покрышки среднего мозга с базальными ганглиями.

Известна гетерогенность дофаминовых рецепторов. В настоящее время выделено, клонировано и охарактеризовано с помощью молекулярнобиологических, биохимических и фармакологических методов 5 подтипов рецепторов дофамина (D1-D5), различающихся по характеристикам связывания с различными агонистами и антагонистами, а также по системе трансдукции сигнала.

Все подтипы рецепторов дофамина сгруппированы в два семейства: D1-подобные (D1 и D5) и D2-подобные (D2, D3, D4).

Классификация рецепторов дофамина

D1-подобные

1. D1 (нейроны нигростриатной и мезокортиколимбической системы, миндалины)
2. D5 (периферические отделы нервной системы)

D2-подобные

1. D2 (стриатум, лимбические структуры мозга: черная субстанция, вентральная тегментальная область, гиппокамп)
2. D3 (стриатум, включая прилежащее ядро)
3. D4

Более изучены D1 и D2 рецепторы дофамина, которые, впрочем, как и другие рецепторы дофамина, представляют собой одноцепочные полипептиды, включающие в себя от 387 до 475 аминокислотных остатков.

D1 и D2 рецепторы дофамина экспрессированы и имеют больше селективных агонистов и антагонистов по сравнению с другими подтипами дофаминовых рецепторов.

Установлено, что рецепторы D1-типа, сопряженные с Gs-белком, активируют аденилатциклазу. Активация D1-D5 рецепторов приводит к повышению уровня внутриклеточного цАМФ.

Геномная структура рецепторов дофамина зависит от принадлежности к тому или иному семейству рецепторов. Гены D1-подтипа не имеют интронов, в то время, как D2, D3, D4 — имеют соответственно 6, 5 и 3 интрона. Присутствие интронов позволяет образовывать различные изоформы с помощью альтернативного плайсинга.

Дофаминовые рецепторы D1 (стимулируются аденилатциклазой) локализованы в основном в нейронах нигростриатной и мезокортиколимбической систем, миндалине. При этом они встречаются в мозге нормального человека реже, чем D2.

D1-рецепторы подавляются лишь относительно высокими (микромолярными) концентрациями антагонистов, например, нейролептика галоперидола.

Дофаминовый рецептор D2, преобладающий в мозге здорового человека, по сравнению с другими рецепторами, чувствительными к дофамину, обнаруживает, наиболее высокое сродство ко многим антипсихотическим веществам. По данным некоторых исследований, проведенных с помощью позитронно-эмиссионной томографии, он имеет наибольшую плотность в стриатуме и лимбических структурах мозга.

Высокая концентрация рецепторов этого типа определяется в черной субстанции, вентральной тегментальной областях и гиппокампе.

При обследовании префронтальной коры каких-либо значимых отличий в плотности D2-рецепторов не было найдено.

Активация D2-рецепторов приводит к снижению уровня внутриклеточного цАМФ (циклический аденозинмонофосфат).

Плотность рецепторов D1 и D2-типа заметно выше, чем D3 и D4, кроме того, рецепторы первых типов выявлены в большем количестве структур мозга.

Дофаминовые рецепторы D3 и D4 имеют более ограниченное распределение в мозге человека, причем рецептор D3 изучен наиболее подробно. Экспрессия D3-рецепторов характерна для вентрикулярного стриатума, включая прилежащее ядро. У больных шизофренией здесь обнаружено повышение плотности рецепторов типа D3 с относительным накоплением «усеченных форм» рецепторного белка, образующихся при аномальном плайсинге. D3, D4-рецепторы зависят от сигнальной системы цАМФ.

Рецепторы D5-типа выявлены главным образом в периферических отделах нервной системы.

Согласно дофаминовой гипотезе развития шизофрении, многие симптомы этого заболевания возникают из-за усиления активности дофаминергических путей передачи информации, усиления активности дофамина, особенно в мезолимбических структурах, или повышения чувствительности рецепторов этого медиатора.

Вследствие активации дофаминергической системы появляются структурно-функциональные нарушения в тех областях мозга, которые иннервируются этой системой, особое значение при этом придается дезорганизации функционирования префронтальной коры (Tamminga C., 2006).

Эту гипотезу подтверждают экспериментальные психозы, амфетаминовый психоз, результаты исследований, посвященных антипсихотикам, обнаружение большого числа числа рецепторов дофамина при некоторых постмортальных исследованиях мозга больных шизофренией.

Аналог дофамина — алкалоид растительного происхождения мескалин способен вызывать галлюцинации, подобные тем, которые отмечаются при шизофрении. Предшественник дофамина — диоксифенилаланин, основа которого применяется при паркинсонизме, также может спровоцировать появление симптомов, напоминающих проявления шизофрении.

При шизофрении отмечается усиление активности (избыток) дофамина в мезолимбических структурах мозга (предположительно отвечающих за позитивную симптоматику, например, галлюцинации) и ее снижение (дефицит) в мезокортикальных структурах, префронтальном кортексе (возможно, отвечающих за негативные симптомы и когнитивные расстройства).

Префронтальная кора, и особенно дорзальная латеральная ее часть, вероятно, напрямую связана с проявлениями шизофрении. Поражение этой области приводит к функциональным проявлениям, аналогичным негативным симптомам шизофрении.

Эволюция дофаминергической теории патогенеза шизофрении сместила акцент с медиаторной на рецепторную компоненту дофаминовой системы.

С усовершенствованием методов нейровизуализации появилась возможность непосредственно определять связывающие параметры рецепторов и рецепторные мишени психофармакологических препаратов.

Информативный подход к оценке активности дофаминергической системы при шизофрении основан на использовании лигандов, избирательно взаимодействующих с D2-рецепторами и позволяющих определить их способность к связыванию.

Сравнивая количество занятых рецепторов до и после введения препарата, можно оценить соотношение высвобождения и обратного захвата дофамина (Энн С., Койл Дж., 2007). Оказалось, что D2-рецепторы после взаимодействия с лигандом тормозят аденилатциклазу, опосредуя свое действие через Gi-белки. Рецепторы D2 подавляются низкими концентрациями антагонистов, при этом происходит функциональное снижение активности дофамина.

В современных работах, посвященных патогенезу шизофрении, большое внимание уделяется анализу плотности и соотношению разных видов дофаминергических рецепторов.

Многие исследователи полагают, что изменение соотношения между разными типами рецепторов, чувствительных к дофамину, лежит в основе патогенеза шизофрении. Подавление функций D1 и D2-рецепторов приводит к нарушению различных форм стереотипной двигательной активности. Несбалансированное усиление функций рецепторов, чувствительных к дофамину (в основном D2-типа), вероятно, также играет большую роль в патогенезе шизофрении.

В дорсолатеральной префронтальной коре, в частности, ответственной за рабочую память и исполнительные функции, преобладают дофаминовые рецепторы D1-типа. Отметим, что активность коры мозга сказывается на выделении дофамина в полосатом теле, и напротив, усиление дофаминергической иррадиации в кору со стороны подкорковых структур приводит к обострению продуктивной симптоматики шизофрении.

В литературе сведения, касающиеся роли D1-рецепторов при шизофрении, крайне противоречивы.

По мнению большинства исследователей, D1-рецепторы не повреждены при шизофрении, однако в некоторых работах отмечено снижение их плотности (возможно и D2) в коре лобных долей. Эти изменения особенно заметны при выраженной негативной симптоматике. В контексте с вышесказанным напомним о снижении дофаминергической активности между мезокортикальным отделом и префронтальной корой. Отсюда можно сделать вывод, что назначение таких нейролептиков, как галоперидол, вследствие блокады D1-рецепторов приводит к усилению негативной симптоматики и, возможно, когнитивному дефициту.

Отдельные исследователи указывают, что при изменении плотности D1-рецепторов в префронтальной коремозга фиксируется ухудшение рабочей памяти.

Снижение плотности D1-рецепторов в коре лобных долей

• Негативная симптоматика
• Когнитивные нарушения

Увеличение плотности D2-рецепторов в лимбической системе

• Позитивная симптоматика

Результаты некоторых исследований позволяют сделать вывод, что плотность D2-рецепторов у больных шизофренией почти на 10% повышена по сравнению с лицами контрольной группы.

Авторадиографически (позитронно-эмиссионная томография — РЕТ) обнаружены отличия в экспрессии D2-рецепторов в супрагранулярном и гранулярном слоях височной коры мозга больных шизофренией, увеличение количества дофаминергических нейронов в лимбической системе. Однако другие исследования не подтвердили данный факт.

Гиперактивность D2-рецепторов или повышенная дофаминергическая активность в подкорковых структурах мозга, точнее в мезолимбической системе, по мнению большинства исследователей, является одним из основных звеньев патогенеза позитивной симптоматики при шизофрении. Блокада D2-рецепторов приводит к ослаблению выраженности последней.

Изучение мозга больных шизофренией после их смерти выявило повышение плотности рецепторов D2-типа в различных структурах, причем наиболее выраженные изменения обнаружены в левой миндалине, входящей в состав лимбической системы, и височной доле. Однако, в связи с тем что нейроны после смерти распадаются, истинную концентрацию дофамина в тканях мозга определить практически невозможно.

Методы прижизненной нейровизуализации (РЕТ, СПЕКТ), нацеленные на исследование дофаминергических процессов, происходящих при шизофрении в полосатом теле, продемонстрировали, что акцент исследований следует пренести с постсинаптических D2-рецепторов на пресинаптические. Именно на этих рецепторах большинство исследователей обнаружило существенные изменения (Карлссон А., Лекрубье И., 2004).

При шизофрении обнаружено увеличение числа рецепторов дофамина в хвостатом ядре, а в стриатуме в 4-5 раз возрастает количество и плотность рецепторов типа D4, который в норме обнаруживается в данной структуре лишь в небольших количествах.

Дофаминовый рецептор D4 имеет наибольшую плотность в лимбической коре мозга и обладает повышенным сродством к клозапину (рецептор D4 контролируется геном, расположенным на  11-й хромосоме-полиморфный участок p15.5). Исходя из вышесказанного, можно предположить, что при шизофрении активируются минорные типы рецепторов дофамина.

Длительное время было неясно, за счет чего увеличивается количество дофаминовых рецепторов при шизофрении. Обусловлен ли данный факт самим процессом болезни или является результатом лечения психотропными средствами. В последнее время получены достаточно убедительные данные, свидетельствующие о том, что увеличение количества дофаминовых рецепторов при шизофрении не является следствием фармакотерапии психотропными средствами.

Установлена высокая активность системы, чувствительной к дофамину к гормональным воздействиям. Показана модификация постсинаптических рецепторов дофамина женскими половыми гормонами (эстрогенами и прогестероном). Недостаток этих гормонов снижает, а избыток, напротив, усиливает ответ дофаминовых рецепторов на взаимодействие с лигандом.

Дофаминергическая гиперактивность в большей степени объясняет развитие позитивной симптоматики, в то время как возникновение негативных симптомов некоторые исследователи связывают с гипофункцией системы дофамина. (Сarpenter W., Buchanan R., 1994).

К агонистам дофаминовых рецепторов-средствам, активирующим дофаминергическую систему, относятся: апоморфин, перголид, бромокриптин, хинаголид, каберголин, аминотетралин, 2-амино-6,7-1,2,3,4-тетрагидронафтален (АДТН), амфетамин, метилфенидат, кокаин. Злоупотребление этими веществами может спровоцировать психоз, в клинической картине которого выражена продуктивная симптоматика, в частности, параноидный синдром. Кроме того, прием психостимуляторов может вызвать рецидив шизофрении.

Агонисты дофаминовых рецепторов

1. Апоморфин
2. Бромокриптин
3. Каберголин
4. Амфетамин
5. Метилфенидат
6. Кокаин
7. L-допа

В литературе, посвященной дофаминовой теории патогенеза шизофрении, можно встретить высказывания о том, что прием амфетамина провоцирует значительно большее выделение дофамина у больных шизофренией, чем у здоровых людей. «Амфетаминовый эффект» проявляет себя более ярко во время обострения продуктивной психотической симптоматики.

​	Узнайте больше о симптомах шизофрении

Некоторые исследователи обнаружили определенную связь между некоторыми проявлениями негативной симптоматики (аффективное уплощение) и снижением дофаминергической передачи в полосатом теле. Однако следует отметить, что такие признаки негативной симптоматики, как абулия — ангедония, и такие когнитивные расстройства, как нарушение внимания, не коррелируют с индексом плотности D2-рецепторов.

Взаимосвязь активности дофаминергической системы мозга с продуктивной и негативной симптоматикой шизофрении представлена в таблице 11.

Некоторые исследователи полагают, что при шизофрении дофаминовые рецепторы сверхчувствительны (сверхактивны), но уровень дофамина в тканях мозга при этом не повышен.

Таблица 11. Взаимосвязь позитивной и негативной симптоматики шизофрении с уровнем активности дофаминергической системы мозга

Позитивная симптоматика	Негативная симптоматика
Усиление активности дофаминергических нейронов в лимбических структурах мозга	Ослабление активности дофаминергических нейронов в префронтальной коре мозга
Усиление активности дофаминергических нейронов в зоне Брока, в верхней височной извилине (слуховые галлюцинации)	Снижение дофаминергической активности в передней цингулярной извилине (дефицит внимания, расстройство мышления)
Увеличение числа рецепторов дофамина D2 и D4	Нормальное или сниженное количества рецепторов дофамина D2
Низкая активность МАО тромбоцитов	Высокая активность МАО тромбоцитов
Усиление активности нейронов гиппокампа	Ослабление активности нейронов гиппокампа
Изменения на нейрохимическом уровне выражены более заметно, чем на структурном уровне	Изменения скорее структурного, чем функционального (нейрохимического) плана

Введение предшественника дофамина-ДОФА или отмеченных выше веществ, усиливающих высвобождение медиатора из пресинаптических окончаний (амфетамин), т.е. повышающих уровень нейромедиатора, может вызвать состояние близкое к клинической картине шизофрении.

Вначале развивается психомоторное возбуждение, а затем наблюдаются монотонные стереотипные движения. Растительный аналог дофамина мескалин (триметоксифенилаланин) вызывает галлюцинации, напоминающие галлюцинации при шизофрении. Известно, что в настоящее время не найдено фармакологических агентов, реагирующих специфически по отношению к различным изоформам D2-рецепторов.

Интересно отметить, что ряд агонистов дофаминовых рецепторов способен ослаблять выраженность негативной симптоматики при шизофрении, в то время как антагонисты, напротив, усиливают ее. Этот факт может свидетельствовать о противоположной направленности звеньев патогенеза позитивной и негативной симптоматики шизофрении. Однако возможно, что при шизофрении повышение активности дофаминергической системы в передней поясной коре и других лимбических структурах мозга приводит к возникновению позитивной симптоматики, в то время как негативная симптоматика появляется в результате снижения активности дофаминергических нейронов в префронтальной коре мозга. Поэтому препараты для лечения шизофрении должны усиливать активность дофаминергической системы в префронтальной коре мозга, но ослаблять ее активность в лимбических структурах.

Психотропные вещества, обладающие способностью ингибировать дофаминергические рецепторы, нашли широкое применение при лечении шизофрении.

Многие антипсихотики имеют структурное сходство с молекулой дофамина, поэтому они влияют на постсинаптические рецепторы этого медиатора и могут блокировать их.

К наиболее известным антагонистам дофаминовых рецепторов типа D2 можно отнести: галоперидол, спироперидол, производные фенотиазина (хлорпромазин, перфеназин), клозапин, сульпирид.

Эти вещества могут вызывать экстрапирамидные расстройства, генез которых связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, т.е. снижением их активности, аналогично эффекту при болезни Паркинсона, симптоматика которой включает в себя экстрапирамидные нарушения и где отмечается гибель или ослабление активности дофаминергических нейронов.

Отметим, что в результате приема атипичных антипсихотиков рецепторы D2 блокируются дифференцировано. У некоторых препаратов, например, клозапина, происходит блокада D2-рецепторов в темпоральном кортексе (амигдал, гиппокамп), при этом здесь обнаруживается сродство средней выраженности. Рисперидон демонстрирует более высокое сродство к D2-рецепторам, расположенным в лимбической системе.

В мозге больных шизофренией отмечается выраженное снижение активности МАО — основного фермента, окисляющего катехоламины, что, в свою очередь, может быть причиной накопления медиаторов, в частности дофамина.

Если у здорового человека описаны четыре изоформы МАО (1, 11 — альфа, 11 — бета, 111), то при шизофрении не обнаружено формы 111 и существенно модифицированы другие формы.

Наряду с общим уменьшением активности МАО при шизофрении установлено значительное усиление метаболизма катехоламинов по минорному хиноидному пути (в норме по хиноидному пути окисляется не более 5% катехоламинов). Интересно отметить, что эти реакции характерны для мышечной ткани, а не для тканей мозга. После индолизации и нескольких окислительно-восстановительных реакций образуется ряд биологически активных соединений, эффекты которых отличаются от эффектов обычных медиаторов. Так, в частности, образуется адренохром («вещество страха»), накопление которого в тканях мозга вызывает чувство страха и адренолютин, снимающий эти ощущения.

Несмотря на многочисленные данные, свидетельствующие о важной роли дофамина в генезе шизофрении, в правомерности этой гипотезы заставляет сомневаться ряд фактов. Приведем здесь лишь некоторые из них.

Улучшение состояния больных шизофренией начинается значительно позднее, чем блокада рецепторов дофамина, т.е. клинический эффект расходится с фармакологическим механизмом действия препаратов. Антипсихотики не всегда оказывают влияние на симптоматику шизофрении даже при значительной (свыше 90%) блокаде рецепторов дофамина и могут ее редуцировать при незначительной блокаде, как, например, в случае клозапина, блокирующего всего лишь 20-60% рецепторов типа D2.

По мнению некоторых психиатров, действие антипсихотиков связано с блокадой D2-рецепторов, но данный эффект опосредованно запускает изменение в других системах нейротрансмиттеров.

Известно, что нейроны чувствительные к дофамину модулируют активность других нейротрансмиттеров, например, ГАМК-эргическую активность префронтальной коры, с другой стороны, нейроны, чувствительные к серотонину, влияют на активность нейронов мезолимбической системы, чувствительных к дофамину.

Отметим, что клиническую эффективность некоторых современных антипсихотиков, в большей степени связывают с влиянием на рецепторы серотонина, чем дофамина.

При шизофрении не удалось обнаружить первичный дефект дофаминергической трансмиссии, в связи с тем что при функциональной оценке дофаминергической системы исследователи получали различные результаты.

Попытки прижизненного определения уровня дофамина и его метаболита-гомованилиной кислоты в плазме крови, моче и цереброспинальной жидкости также дали противоречивые результаты, вероятно, вследствие большого объема биологических сред, нивелирующих те изменения, которые могут быть отражением дисфункцией дофаминергической системы при шизофрении.

В литературе встречается информация, опровергающая наличие усиления метаболизма дофамина при шизофрении. Отмечается, что в настоящее время нет убедительных доказательств общей гиперактивности дофаминергической системы при шизофрении. На это указывает и тот факт, что дискинезия, которая может отражать усиление дофаминергической активности, при шизофрении встречается редко.

Вернуться к Содержанию