Анализ литературы, посвященной генетике шизофрении, свидетельствует о важной роли генов, кодирующих дофаминовые D2 и D3 и серотониновые HT2А-рецепторы, в генезе этого психического расстройства.
На основании молекулярно-генетических исследований такие позиционные гены-кандидаты, как дисбендин (дистробревин-связывающий протеин-1), размещенный на хромосоме 6, и нейрегулин, расположенный на хромосоме 8, принято считать генами, ответственными за предрасположенность к шизофрении.
Также обнаружена связь катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) и пролиндегидрогеназы, связанных с делецией на хромосоме 22 и изменениями в генах DISC1 и DISC2, которые нарушаются транслокацией на хромосоме 1. Все эти находки следует учитывать при анализе проблемы фармакогенетики шизофрении, объясняющей выраженность эффекта антипсихотиков в процессе ее лечения.
Фармакогенетика направлена на изучение роли генетических факторов в прогнозировании реакции на лекарственный препарат и возникновении возможных побочных эффектов. Важной задачей фармакогенетики является выявление и использование достижений генетики для оптимального выбора медикаментозного препарата. Фармакогеномика изучает взаимосвязь между факторами целого генома и реакцией на лекарственный препарат, а также возможными побочными эффектами. Принято считать, что наследственные вариации в последовательности ДНК-генов, определяют активность ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, чувствительность рецепторов к воздействию препаратов и особенности трансмиттеров.
Полиморфизм Ser311Cys может играть важную роль в общей реакции симптоматики шизофрении в ответ на прием атипичных антипсихотиков.
Литература, посвященная фармакогенетике шизофрении, в первую очередь основывается на генетических особенностях пациентов, получавших клозапин при лечении резистентных форм шизофрении.
Результаты исследований, посвященных изучению взаимосвязи между полиморфизмом 5НТ2А-рецептора и клинической реакцией на клозапин, оказались противоречивы.
Функциональный полиморфизм гена дофаминовых рецепторов D2 выражается в замещение цитозина на серин в положении — 311 (Ser311Cys).
Эффект рисперидона при купировании острого эпизода шизофрении отчасти определяется данным полиморфизмом. По сравнению с пациентами, гомозиготными по аллели Ser (аллель — один из альтернативных вариантов гена в конкретном локусе; ононуклеотидный полиморфизм имеет две аллели) у больных с генотипом Ser311 редукция клинической симптоматики при приеме рисперидона оказывается более выраженной.
Таким образом, функциональные различия между вариантами дофаминовых рецепторов D2-типа обусловливают наследственную реакцию нервной системы больного в ответ на прием рисперидона.
Результаты исследований показывают, что диплотип D2-рецептора, состоящий из аллелей Ins — A2 / Del — AL, отвечает за выраженность антипсихотического эффекта при приеме рисперидона.
Диплотип-комбинация из двух галлотипов; гаплотип — комбинация аллелей двух или более тесно сцепленных генных локусов на одной хромосоме, например, антигенная лейкоцитарная система.
Интервал времени от начала приема рисперидона до его эффекта у носителей аллеля — 241G заметно сокращен, а у носителей аллели 141С Del значительно увеличен. В то же время диплотип без аллеля 241G и аллеля 141С Del обусловливает отсутствие эффекта от приема рисперидона.
В ряде исследований было показано наличие взаимосвязи между аллелью серотонинового рецептора 5НТ2А-рецептора 102С и отсутствием ответа на рисперидон, однако многие авторы опровергают подобные выводы. Однонуклетидные полиморфизмы (замещение одного нуклеотида на другой, например, цитозина на тимин, которое приводит к мутации в ДНК) Т102С и 1438G/A, находящиеся в неравновесном сцеплении, в какой-то мере определяют эффект рисперидона и оланзапина в отношении негативной симптоматики шизофрении.
Полиморфизм 5HTR6 T267C определяет эффективности рисперидона в отношении таких позитивных симптомов, как бред и галлюцинации. 102Т/С считается синонимичным однонуклетидным полиморфизмом, и хотя он не меняет последовательность аминокислот, имеются данные, что у лиц с генотипом C/C понижена экспрессия мРНК и белка рецептора 5НТ2А по сравнению с индивидами, обладающими генотипом Т/T. После
Таким образом, полиморфизм 5НТ2А 102Т/C и, возможно, другие генетические вариации, касающиеся неравновесного сцепления с однонуклетидным полиморфизмом способны влиять на клиническую эффективность атипичных антипсихотиков в первую очередь в отношении негативной симптоматики.
Ellingrod C. et al. (2006) обнаружили взаимосвязь между эффективностью оланзапина в отношении негативной симптоматики и полиморфизмом 5НТ2А — 1438 G/A, находящегося в полном неравновесном сцеплении с полиморфизмом 102Т/C. В группе больных с генотипом А/A уменьшение выраженности негативной симптоматики составило 45% по сравнению с 19% в других группах пациентов. Вследствие вышесказанного генотип А/A можно считать ответственным за эффективность оланзапина в отношении негативной симптоматики. В то же время эти авторы не обнаружили какой-либо взаимосвязи между клиническим ответом на оланзапин и другими полиморфизмами 5НТ2А (102Т/C, 516С/T, Thr25Asn, His452Tyr).
F. Davies et al (2007) исследовали in vitro фармакологию четырех несинонимичных однонуклеотидных полиморфизмов, определяющих вариации серотонинового рецептора 5НТ2А, в сравнении с диким типом. В результате исследования было определено сродство арипипразола, клозапина, оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона к дикому типу и вариантам 5НТ2А-рецептора Т25N, I197V, A447V и H425Y. Наибольшее различие отмечалось в сродстве арипипразола к варианту рецептора I197V, почти в два раза превышающее сродство к дикому типу. Было отмечено, что мутация в 5НТ2А-рецепторе могла влиять на их функциональную активность, не меняя при этом сродство данного типа рецепторов. Арипипразол показал
Исследования рецептора 5НТR2C показали, что он в какой-то мере отвечает за такие симптомы, как отсутствие аппетита, тревогу, моторную активность и дискинезию. При этом наиболее часто в фокусе внимания исследователей оказывается полиморфизм Cys23Ser. Была обнаружена взаимосвязь между клинической реакцией на оланзапин и полиморфизмом Cys23Ser в 5HTR2C-рецепторе. При этом статистической взаимосвязи для синонимичных полиморфизмов обнаружено не было. Полиморфизм промотора 5НТR2C-рецептора в значительной степени отвечает за клиническую реакцию негативной и общей симптопатики в ответ на прием атипичных антипсихотиков.
В настоящее время активно изучается роль фармакогенетики в отношении побочных эффектов, развившихся в результате терапии шизофрении антипсихотиками. Однако было показано, что предрасположенность к увеличению веса зависит от сочетания генетических факторов с влиянием факторов окружающей среды. Отметим, что генетические факторы могут отвечать за процессы фармакокинетики, т.е. за особенности метаболизма и элиминацию препарата из организма, и фармакодинамики, включая выбор места наиболее активного воздействия препарата.