При доминантном наследовании заболевание возникает при одном анормальном гене – второй ген является нормальным, но его активность полностью или частично подавляется поврежденным геном. Доминантный ген, теоретически, проявляет себя у всех пациентов, но происходит это с разной частотой или пенетрантностью (лат. penetrare – проникать) – в ряде случаев частота проявления такого гена достигает 100%, но она может быть и существенно более редкой. Такой ген обнаруживает себя также с разной степенью интенсивности клинической симптоматики или экспрессивности (фр. expression – выражение) – от незначительной выраженности возникающих расстройств до грубой патологии, иногда исключающей жизнеспособность. Примерами данной группы заболеваний могут служить следующие.
1) Острая интермиттирующая порфирия развивается вследствие нарушения синтеза уропорфирина из порфобилиногена. Поврежденный ген обладает малой степенью пенетрантности – у большинства его носителей болезнь не развивается, а если это и происходит, то преимущественно под влиянием острого стресса и некоторых медикаментов. Заболевание проявляется приступами резких абдоминальных болей, возникающих на фоне общего недомогания. Могут возникать также мышечная слабость, артериальная гипертензия, психические расстройства, включая преходящие психозы (бред, галлюцинации и др.). Первые проявления болезни чаще всего относятся к подростковому возрасту. Для распознавания болезни очень важно выявление аналогичной патологии у кого-то из кровных родственников по линии матери или отца.
2) Нейрофиброматоз, или болезнь Реклингаузена (1882). В среднем встречается с частотой 1:4600 независимо от половой принадлежности. Анормальный ген нейрофиброматоза 1-го, периферического типа (НФ-1) локализован в аутосоме 17 (17q11–17q22), этот ген имеет огромные размеры (350 kb) и отличается высокой частотой появления новых мутаций. Распространенность периферического варианта болезни составляет 1 на 2500–7800 человек. Ген нейрофиброматоза 2-го типа (НФ-2) локализован в аутосоме 22 (22q11–22q13/2) – это вариант болезни с высоким риском развития двусторонней шванномы вестибулярного нерва (невриномы слухового нерва). Распространенность этой формы болезни составляет 1 на 30 000–40 000 человек. В 50% случаев НФ-2 возникает в результате новой мутации.
Одним из ранних признаков болезни являются множественные пятна кофейного цвета (диаметром до нескольких сантиметров), чаще расположенные на груди, спине и животе. Они могут быть уже при рождении, но обычно появляются в возрасте до 10 лет, постепенно увеличиваясь в количестве и размерах. Патогномоничным считается высыпание мелких кофейных пятен под мышками. Гистологически пятна представляют собой скопления меланоцитов. Пятнистость обнаруживается и в радужной оболочке глаза. Также выявляются другие кожные изменения: сосудистые пятна, очаги депигментации, гипертрихоз, очаговое поседение волос, мягкие и светлые опухоли, которые при надавливании проваливаются в кожу. По ходу периферических нервов образуются округлые, размером до 1–2 см в диаметре и не спаянные с кожей опухоли из клеток оболочек нервов (плексиформные невриномы). Обычно их бывает много, в редких случаях – 1–2.
Образуются невриномы и по ходу черепных нервов. Невриномы черепных нервов ствола мозга приводят к появлению бульбарной симптоматики (дизартрия, затруднения жевания и глотания и др.). Невринома слухового нерва влечет снижение слуха, вестибулярного нерва – нистагм и приступы головокружения, лицевого нерва – парезы мимической мускулатуры, тройничного нерва – приступы невралгии тройничного нерва. Внутричерепные невриномы могут привести к повышению внутричерепного давления, окклюзионной гидроцефалии, рвоте, афазии, апраксии, атаксии, психозам, припадкам, деменции, другой патологии.
Выявляются различные аномалии физического развития, такие как гипертелоризм, деформации черепа, крупная голова, грубое лицо с признаками акромегалоидности, увеличенные кисти и стопы, короткая шея, вдавленная грудь («куриная грудь») и др., нередко обнаруживаются вывих тазобедренного сустава, псевдоартрозы, пороки сердца, опухоли внутренних органов, которые позднее малигнизируются. У мальчиков постарше отмечается евнухоидность (высокий таз, длинные ноги, гипогенитализм).
У пациентов с внутричерепными невриномами наблюдается прогрессирующее снижение интеллекта, нередко отмечаются двигательное беспокойство, расторможенность, аффективные вспышки или апатия, аспонтанность, астенизация. Могут возникать навязчивости, ипохондрия, эмоциональная нестабильность, страхи, нарушения сна, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, аутизм или подобные аутизму нарушения, а также острые или затяжные психотические состояния. У пациентов с периферическими невриномами в половине случаев наблюдается умственная отсталость, чаще неглубокая, а также нарушения развития речи, общего моторного развития; прогрессирования умственной отсталости обычно не бывает.
Диагноз нейрофиброматоза 1-го типа считается обоснованным при обнаружении у пациента двух или более из перечисленных ниже признаков:
1) наличие не менее пяти пятен цвета кофе с молоком диаметром 5 мм у пациента препубертатного возраста и шести пятен диаметром не менее 15 мм у взрослого больного;
2) две или более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма (раннее развитие плексиформных нейрофибром коррелирует с тяжестью заболевания). Плексиформные нейрофибромы затрагивают преимущественно крупные нервы и даже корешки спинного мозга, прорастая в окружающие ткани, со временем они могут трансформироваться в нейрофибросаркомы;
3) веснушчатые пятна в подмышечных или паховых областях;
4) глиома зрительного нерва – наиболее часто встречающаяся интракраниальная опухоль при НФ-1, она может поражать также хиазму, зрительный тракт и зрительную лучистость, а также гипоталамус и 3-й желудочек. У 70–80% пациентов она приводит к падению зрения, экзофтальму и болям;
5) пигментированные гамартромы радужки (узелки Лиша);
6) костные поражения: дисплазия крыльев основной кости или истончение коркового слоя длинных трубчатых костей с псевдоартрозом или без него;
7) наличие НФ-1 у одного из родителей, сибса или прямых потомков обследуемого.
Диагноз НФ-2 считается достоверным при наличии этого заболевания у кровных родственников первой степени родства, а также масс-эффекта при нейровизуализированном исследовании (КТ, МРТ), воздействующего на один из слуховых нервов. Ведущим симптомом НФ-2 является двусторонняя шваннома вестибулярного нерва (невринома слухового нерва).
Важны также любые две из следующих находок: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома или ювенильная задняя субкапсулярная (или капсулярная) катаракта с ранней потерей зрения у более чем 75% пациентов. Основные проявления, отличающие НФ-2 от НФ-1:
- двусторонние вестибулярные шванномы с потерей слуха и шумом в ушах;
- кожные, спинальные шванномы;
- отсутствие узелков Лиша или их редкость (5–10%);
- меньшее число пятен цвета кофе с молоком;
- наличие ювенильной катаракты;
- кроме того, из опухолей преобладают астроцитомы.
Специфическим признаком шванном вестибулярной порции 8-го нерва является потеря ориентации при нырянии в воду (встречается у 20% больных). Особенно часто у детей и лиц молодого возраста встречаются опухоли спинного мозга, которые, в отличие от опухолей черепных нервов, довольно рано проявляются симптоматикой, отражающей их локализацию.
Лечение нейрофиброматоза сводится в основном к оперативному удалению опухолей с учетом индивидуальных особенностей проявления и течения заболевания. Также используется симптоматическая терапия. Прогноз различный. При НФ-1, если рано развивается плексиформная невринома, продолжительность жизни сокращается.
3) Болезнь Бурневилля, или туберозный склероз (ТС), бугорчатый туберозный склероз, эпилойя. Встречается с частотой 1:15 000 (по другим сведениям, 10–14 случаев на 100 000 населения). Анормальные гены локализованы в хромосоме 9 (ТС-ген 1, q34, белок гамартин) и хромосоме 16 (ТС-ген 2, 16р 13.3, белок тубарин). Выявлен и третий анормальный ген, он локализован в аутосоме 11. Поврежденные гены характеризуются очень вариабельной экспрессивностью и высокой пенетрантностью. Заболевание возникает при наличии дисфункции двух генов из трех, как и при другом семейном опухолевом заболевании – ретинобластоме. Установлено, что в 80% случаев повреждения генов вызваны гаметическими мутациями у родителей. Число случаев с отрицательным семейным анамнезом велико и достигает 70%. По-видимому, речь фактически идет о трех разных заболеваниях, имеющих ряд общих признаков.
Основными признаками классического туберозного склероза являются: а) умственная отсталость; б) эпилепсия и в) аденомы сальных желез.
Часто уже при рождении на коже детей обнаруживаются пятна депигментации овальной, круглой или листовидной формы. Число их достигает нескольких десятков, размеры – до 1 см и более. К 4–5 годам появляются плотные «сальные аденомы» размером с просяное зерно. Чаще они расположены на лице в виде бабочки или на подбородке. Гистологически такие опухоли включают гиперплазированные сосуды, разрастания фиброзной ткани, незрелые волосяные фолликулы. Реже возникают другие изменения кожи, в частности участки «шагреневой» кожи в пояснично-крестцовой области. На R-грамме области головы обнаруживаются внутримозговые петрификаты, признаки гидроцефалии, очаги склероза в костях черепа, участки разрежения костной ткани, а на компьютерной томографии – явления гемиатрофии головного мозга. Встречаются случаи микроцефалии, катаракта, узелковые изменения конъюнктивы, пигментная ретинопатия. В неврологическом статусе выявляются легкая пирамидная недостаточность, реже – центральные парезы или параличи. У детей постарше могут возникать опухоли, особенно часто – рабдомиома сердца и опухоли почек.
Умственная отсталость разной степени, наблюдающаяся у половины больных, обычно сочетается (80% случаев) с эпилептическими припадками: тоническими, фокальными, пропульсивными, иногда возникающими в виде серий, статуса, в котором пациенты погибают, так как антиконвульсанты обычно малоэффективны. В начале болезни обычно преобладают фокальные припадки. Выявляется четкая зависимость характера припадков от возраста пациентов. Так, инфантильный спазм (припадки типа кивков, клевков, судорог восточного приветствия) характерен для детей первого года жизни. Теменно-затылочные припадки возникают у детей до 2 лет, а позднее возникают височные и лобные припадки. Тем не менее у трети пациентов с припадками развитие интеллекта не выходит за рамки нормы (обычно нижних ее границ).
Часто болезнь сочетается с аутизмом. Из церебральных нарушений нередко встречаются апраксия, нарушения развития речи. Эпилептические припадки наблюдаются практически у всех больных с аутизмом и нарушениями речевого развития. С началом болезни в младенчестве когнитивный дефицит часто достигает тяжелой и глубокой умственной отсталости. Могут возникать состояния психомоторного возбуждения, заторможенности с явлениями восковидной гибкости, двигательные стереотипии.
Если заболевание развивается в возрасте после 3 лет, то в начале его появляются припадки. По мере повторения и учащения припадков присоединяются и нарастают симптомы интеллектуального дефицита, нарушения поведения, могут возникать психотические эпизоды.
В немногочисленных случаях и по непонятным причинам поврежденный ген может никак не проявляться, и о его носительстве родители узнают только после рождения у них больных детей. В настоящее время единственным методом пренатальной диагностики туберозного склероза является эхокардиография плода, нацеленная на выявление рабдомиомы сердца. Лечение симптоматическое и направлено главным образом на устранение эпилептических припадков. Прогноз: около 2% пациентов погибает в возрасте до 30 лет.
4) Синдром Крузона (1912), или черепно-лицевой дизостоз, дискефалия, наследственная черепно-мозговая дисплазия, краниофациальный дизостоз, «попугайная болезнь». Характеризуется умственной отсталостью и аномалиями развития опорно-двигательного аппарата.
Умственная отсталость варьирует в широких границах. Типичны различные деформации мозгового и лицевого черепа: оксицефалия (череп высокий, суживается кверху, скошенный лоб), гипертелоризм, гипоплазия нижней челюсти, прогнатия (нижние зубы расположены впереди верхних зубов), нос, напоминающий клюв попугая; другие дисплазии лица. Наблюдаются, кроме того, экзофтальм, косоглазие, неполный птоз (проптоз). Характерны также выраженная и нарастающая гидроцефалия, застойные явления на глазном дне, вторичная атрофия зрительных нервов со снижением зрения вплоть до его утраты. Нередко выявляются снижение слуха, пирамидная и мозжечковая недостаточность, нарушения чувствительности, другие неврологические симптомы. Предполагается, что в развитии заболевания существенную роль играют нарушения кровообращения в области головы, возникающие на ранних этапах эмбриогенеза. Лечение симптоматическое, имеющее целью снижение внутричерепного давления.
5) Синдром Каллмана. Самая частая причина врожденного вторичного гипогонадизма, вызванного дефицитом гонадотропинов. Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, а также по Х-сцепленному рецессивному типу наследования. Чаще встречается у мальчиков. Характеризуется дефицитом гонадолиберина и аносмией (гипосмией). Обусловлен пороками развития переднего мозга – нарушением миграции гонадолиберин-секретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус. Нарушение обоняния связано с агенезией или дисгенезией обонятельных долей в ЦНС. В некоторых случаях аносмия – единственный признак синдрома.
Возможно сочетание с другими аномалиями развития, такими как крипторхизм, микропения, врожденная глухота, дефекты срединной линии ЦНС (заячья губа, волчья пасть), дальтонизм, пороки развития почек, врожденный вывих бедра. У некоторых пациентов, кроме того, могут быть умственная отсталость, ожирение.
6) Синдром Нунан (Ульриха-Нунан, Бонневи-Ульриха). Спорадическое заболевание (результат гаметической мутации), возможен аутосомно-доминантный тип наследования. Частота – 1 на 8000 новорожденных. По клиническим признакам данный синдром близок к синдрому Шерешевского-Тернера, но имеет нормальный мужской или женский кариотип (встречается у обоих полов). Как и многие полидисморфические синдромы с гипогонадизмом, характеризуется низкорослостью, умственной отсталостью и глазной патологией. Конечный рост мальчиков – 162 см, девочек – 152 см. У девочек нормальные гениталии и половое развитие, у мальчиков – крипторхизм и задержка пубертата. Фертильность сохранена у обоих полов. Отмечаются множественные стигмы дисэмбриогенеза (пороки развития внутренних органов, миокардиопатия, аортальные пороки и др.). У 50% выявляется умственная отсталость. Часто синдром Нунан сочетается с нейрофиброматозом (наличие пятен цвета кофе с молоком).
Из других известных ныне болезней данной группы можно назвать лишь несколько: синдромы Апера (акроцефалосиндактилия), Тричера Коллинза, часть случаев краниостеноза, а также некоторые другие известные патологии.
