Хотя некоторые психиатры считают, что психофармакология имеет относительно короткую историю (Темков И., Киров К., 1971), ее зачатки обнаруживают себя еще в глубокой древности, на что указывают сохранившиеся в древних рукописях описания использования различных растений, нередко в сочетании с магическими ритуалами.
В «Одиссее» Гомера говорится о непентессе — растении, название которого означало «отсутствие скорби». Это растение было способно облегчить душевную боль, но вызывало при этом апатию. Дочь Зевса - Елена добавляла непентессу (вероятно, опиум) в чаши, чтобы пирующие забывали о своих горестях (Delay J., 1967). В фармакотерапии древних греков приводятся сведения о мандрагоре, вызывающей безумие у здоровых людей.
Большинство исследований, которые сегодня условно можно отнести к области психофармакологии, на протяжении почти всей истории человечества в основном было посвящено психоактивным веществам, возбуждающим психику. Нередко врачи и писатели, сами страдавшие зависимостью от этих веществ, на себе описывали симптомы психических расстройств (de Quencey T., Gauter Th., Huxley A., Moreau de Tours, Кандинский В.Х. и др.).
Для лечения шизофрении врачи применяли различные вещества, как растительного, так и синтетического происхождения. Эти средства были наделены свойством, которое в то время еще не называли психотропным.
Французские врачи XVIII века в Отель — Дье и Шарите, при душевных расстройствах применяли такие седативные средства, как валериана и генциан.
В различных странах на протяжении XVIII — XIX веков для лечения психических расстройств, по описанию близких к клинической картине шизофрении, использовались, как отмечалось раннее барбитураты и бром.
В популярной в свое время книге E. Krepelin (1892) «Влияние некоторых лекарств на простые душевные процессы» встречаются указания на необходимость применения при психическом возбуждении таких препаратов, как хлоральдегид и паральдегид, а также морфий.
Классические седативные средства и снотворные, как правило, были неэффективны при лечении шизофрении, что особенно наглядно проявлялось в случае маниакального возбуждения, купирование которого и в настоящее время требует достаточно продолжительного времени.
В отечественной психофармакологии можно отметить работы Е.А. Попова, посвященные позитивному воздействию на галлюцинации таких препаратов, как бром и хлоралгидрат.
С 1943 г. Daumezon стал применять антерган для купирования маниакально-депрессивного психоза. С открытием антигистаминных препаратов D. Bovet (Нобелевская премия 1957 г.) эти средства по его предложению стали использовать в психиатрии. В 1950 г. P. Guiraud предложил фенерган (прометазин) для терапии двигательного возбуждения. Другой антигистаминный препарат — метапирилен (Bryant D., 1950) в это же время стал активно применяться в США.
Классификации психотропных веществ
Во второй половине ХХ столетия после открытия первых психотропных средств появилось большое количество их классификаций в психофармакологии. Одни из них были построены на основе химической структуры, другие — фармакодинамики, третьи на клиническом эффекте препаратов.
J. Delay (1961) предложил разделять психотропные вещества на три основные группы: психолептики, психоаналептики и психодизлептики. Психолептики в свою очередь подразделялись на гипнотики (неолептики): хлоралгидраты, барбитураты; нейролептики (тимолептики): фенотиазины, резерпин, бутирофеноны; транквилизаторы (мепробамат). В группу психоаналептиков входили стимуляторы активности (психотонические амины), стимуляторы настроения (тимоаналептики): ипрониазид, имипрамин и прочие стимуляторы (витамин С и др.). Психодизлептики в этой классификации также назывались галлюциногенами или деперсонализаторами (мескалин, псилобицин, ЛСД и др.).
В конце
В СССР А.В. Снежневский предложил классификацию психотропных средств, построенную на физиологических принципах, влиянии препаратов на процессы торможения и возбуждения. В этой классификации выделялись психолептики (понижающие уровень возбуждения), психотоники (усиливающие возбуждение) и психотомиметики или галлюциногены.
Резерпин
Растение rauwolfia serepentina, получившее свое название по имени врача-ботаника и путешественника XV1 века L. Rauwolf, было известно в Индии еще в глубокой древности, в Х веке до нашей эры. Отвары из ее листьев, использовали в качестве успокоительного средства.
В
Исторической датой психофармакологии некоторые психиатры предлагают считать 1954 год, когда американский психиатр Kline (с именем этого ученого также связано введение в клиническую практику в 1957 г. антидепрессанта из группы ингибиторов моноаминоксидазы ипрониазида) и австрийский психиатр Weber предложили использовать для лечения шизофрении резерпин, по-мнению некоторых специалистов, препарат, который следует считать первым психофармакологическим средством (Темков И., Киров К., 1971).
Интересно отметить, что резерпин и наркотик ЛСД, несмотря на то, что они имеют антагонистический профиль активности (антипсихотический и психотомиметический), в своих молекулах оба содержат триптамин. К производным триптамина относятся и некоторые антидепрессанты, в частности, ингибиторы моноаминоксидазы.
Резерпином шизофрению лечили в начале
Фенотиазины
В 1952 г. в хирурги обсуждали оригинальные работы французского ученого H. Laborit, искавшего способы блокады нейровегетативных реакций не путем стимуляции защитных механизмов, как это практиковалось в то время, а, напротив, подавлением их во время гибернации (Deniker P., 1987). Для усиления анестетического эффекта H. Laborit использовал прометазин и петидин (долозаль — дериват морфия, легко вызывающий зависимость). Эти исследования способствовали выделению новых средств, влияющих на центральную нервную систему.
Поиск создания новых медикаментов шел в направлении создания препарата, обладающего более сильным воздействием на центральную нервную систему, чем антигистаминные средства. Одна из французских фармацевтических фирм предложила для этой цели дериват хлора — хлорпромазин, синтезированный в 1950 г. Военные специалисты продемонстрировали случай больного с манией, у которого наступило значительное улучшение после применении нового лекарства, однако полного выздоровления здесь не наблюдалось.
П. Деникер (Р. Deniker) и Ж. Делей (J. Delay) в госпитале Св. Анны в Париже для лечения маниакального возбуждения применили ларгактил (аминазин) и впервые предложили термин «нейролептик», буквально «берущий нервную систему», или «улавливающий нерв».
Оказалось, что хлорпромазин обладает сильным седативным эффектом и способен вызвать состояние «искусственного освобождения», при котором больные, оставаясь в сознании проявляли равнодушие к окружающему миру.
По мнению J. Delay, в новом подходе был заложен терапевтический метод противоположный шоковой терапии. Первые результаты исследований показали, что больные, несмотря на относительно быстрое купирование возбуждения, выздоравливали очень медленно. Также было заметно, что выздоровление более очевидно, в том случае если у больного отсутствовало органическое поражение мозга. Было подчеркнуто отсутствие терапевтического эффекта препарата в отношении депрессии.
Анализ результатов лечения хлорпромазином показывал не более 35% положительных результатов, несмотря на то что 50% пациентов при этом оставляли психиатрические больницы (Deniker P., 1987). М. Bleuler утверждал, что подобное лечение «ни в коем случае не является специфически противошизофреническим».
В других исследованиях была доказана эффективность хлорпромазина в 86% случаев шизофрении по сравнению с плацебо, причем при дозе препарата выше 500 мг эффект воздействия на симптоматику психоза становился более выраженным.
В процессе продолжительного лечения аминазином формировался своеобразный синдром психомоторного безразличия, кроме того, наблюдались нейровегетативные изменения, в частности, терморегуляции.
Аналогичным влиянием на психическую сферу также обладает химически очень далекий от фенотиазинов алкалоид резерпин. H. Steck (1954) описал «экстрапирамидный и диэнцефальный синдром» («диэнцефалостриарный синдром»), который могли вызвать как аминазином, так и резерпином. Таким образом, оказалось, что два препарата способны вызвать сходные побочные эффекты.
В течение продолжительного времени различные исследователи предпринимали попытки синтеза новых препаратов, которые обладали бы теми же побочными эффектами Ученые пытались создать лекарственные вещества успокаивающего действия, но не вызывающего сонливость. Активно изучалось воздействие производных пропандиола на нервную систему.
F. Berger предложил мепробамат, за которым последовали диазепоксид и другие бензодиазепины. Появилась необходимость разделения новых медикаментов на «большие транквилизаторы» и «малые транквилизаторы», каждый из которых имел свой круг показаний.
Синтезируемые нейролептики, по мнению их первооткрывателей J. Delay и P. Deniker (1957), должны были обладать следующими свойствами: психолептический эффект без снотворного влияния, купирование психомоторного возбуждения, способность редуцировать острые симптомы психоза, неврологический (экстрапирамидный) и нейровегетативный эффекты, преимущественное воздействие на подкорковые структуры мозга. J. Delay и P. Deniker (1957) при этом подчеркивали, что между неврологическим эффектом препарата и его способностью купировать психоз существует определенная связь.
В
Бутирофеноны
После введения в практику различных групп фенотиазинов в 1958 г. появился первый бутирофеноновый нейролептик галоперидол, который предложил П. Янссен (Р.Yansen) обнаруживший в результате экспериментов на животных его нейролептический эффект. Было показано, что бутирофеноны способны блокировать эффект амфетамина и апоморфина. Эти препараты проникали в рецепторы дофамина или связывались с ними, тем самым исключая возможность стимуляции дофаминергической системы и снижая активность систем мозга, функционирующих с участием этого медиатора.
Интересно отметить, что бутирофеноны по своей химической структуре обладали некоторым сходством с морфином и рядом синтетических центральных анальгетиков.
В отличии от хлорпромазина производный бутирофенонов галоперидол оказывает преимущественно антидофаминергический эффект, интенсивно воздействуя на дофаминовые рецепторы D2-типа и обладая менее выраженным эффектом по отношению к D1- и D4-рецепторам. При этом седативный, снотворный, общезатормаживающий эффекты у галоперидола проявляются слабее, чем у хлорпромазина. Воздействие галоперидола на альфа1-адренорецепторы и серотониновые 5HT2-рецепторы незначительно. Вследствие наличия подобного спектра активности галоперидол отличается отсутствием влияния на гемодинамику, также у данного препарата отсутствуют антихолинергические эффекты.
Галоперидол обладает сильным антипсихотическим эффектом. В спектре психотропной активности препарата наряду с общим (глобальным) антипсихотическим эффектом, «обрывающим» психоз, отмечается и выраженное селективное воздействие на такие продуктивные симптомы, как бред и галлюцинации. В то же время препарат вызывает заметные экстрапирамидные расстройства. Особенно чувствительны к последним, в частности дискинезиям, оказались мужчины молодого возраста и пожилые люди.
Первоначальная доза галоперидола соответствует
Литий
С 1949 г. австралийский психиатр J. Cade, работая с уратами, применил соли лития для лечения маниакального состояния. Токсические осложнения остановили использование лития до того времени, пока M. Shou не уточнила условия его применения. Она также показала эффективность использования лития для профилактики рецидивов психозов. Препараты лития рекомендовалось также использовать для преодоления резистентных состояний. Обычно в этом случае литий назначался на
В настоящее время литий и такие противосудорожные препараты, как карбамазепин, вальпроат натрия и ламотриджин, некоторые авторы рекомендуют использовать при лечении шизофрении для поддержки терапии антипсихотиками. Эти препараты показаны для определенной группы пациентов, особенно тех, которые обнаруживают четкую цикличность эпизодов обострения аффективной симптоматики шизофрении.
В литературе, посвященной использованию лития для лечения больных шизофренией, встречаются указания на его эффективность при терапии резистентных случаев течения болезни, однако достоверные подтверждения этой точки зрения отсутствуют.