Нейроиммунологические теории патогенеза шизофрении

При шизофрении многие исследователи отмечали измененную реактивность организма, полагая, что существуют как гомеостатические нарушения, обусловленные искажением процессов регуляции в центральной нервной системе, так и независимые самостоятельные или общесоматические нарушения.

В дальнейшем сложилась точка зрения, что изменения со стороны иммунной системы при шизофрении независимы от функционального состояния центральной нервной системы. Эта гипотеза отчасти находила свое подтверждение в результатах, полученных при изучении последствий ревакцинации больных шизофренией.

Позже в литературе активно обсуждалась мысль о развитии у больных шизофренией нейрогуморальных сдвигов, проявляющих себя иммунодефицитным состоянием.

В настоящее время накоплено множество фактов, свидетельствующих об изменении клеточного и гуморального иммунитета при шизофрении. Причем интересно отметить, что на первом этапе течения болезни почти всегда отмечается активация иммунной системы.

​	Вне зависимости от причин шизофрении, ее лечение проходит по определенному алгоритму

Взаимосвязь иммуной и нервной систем организма не вызывает сомнений, и неслучайно в настоящее время активно развивается новое научное направление - психонейроиммунология, которая изучает особенности взаимодействия (нейро-) эндокринной и иммунной систем. Последняя представлена клеточным и гуморальным звеном, реагирующим на патоген как целостная защитная система организма. При этом иммунная реакция сама регулируется с помощью механизма обратной связи, а также может модулироваться процессами, происходящими в эндокринной и нервной системах. Всем трем системам (иммуная, эндокринная, нервная) свойственна способность к взаимодействию на достаточно отдаленном расстоянии с помощью химических агентов. Кроме того, между нервной и иммунной системами существует анатомическая взаимосвязь. В качестве примера можно привести афферентную иннервацию большинства лимфатических органов.

Взаимодействие трех систем происходит и на клеточном уровне: лимфоциты переносят соединения, необходимые для адренокортикотропного гормона, моноаминов и нейропептидов (опиатов). Иммунные модуляторы, (IL-1) в свою очередь, оказывают влияние на ось гипоталамус — гипофиз и способны стимулировать центральный метаболизм норадреналина и серотонина. Носителями клеточной иммуной системы являются клетки лимфатического ряда, которые в своем развитии проходят разные процессы созревания. Именно они отвечают за неспецифический ответ иммуной системы на тот или иной патоген. В качестве первичной защиты иммуной системы выступают фагоцитирующие гранулоциты и моноциты (макрофаги). Те и другие реализуют свои задачи, защищая организм от возбудителей болезней и других потенциально опасных веществ во взаимодействии с системой комплемента, цитокинами и интерлейкинами.

Классическим примером нейроэндокринного воздействия на иммунную систему и сеть цитокинов считается реакция стресса. В начале ХХ века было обнаружено повышение количества лимфоцитов в периферической крови и сокращение размеров селезенки за счет механического выброса лимфоцитов в ответ на введение адреналина. В дальнейшем многие исследователи отмечали рост числа лимфоцитов и лейкоцитов в ситуации стресса. В свое время H. Selye (1956) описал «общий синдром адаптации», проходивший три фазы (тревога, сопротивление, истощение) и характеризующийся триадой: гипертрофией коры надпочечников, атрофией лимфатических органов и формированием язвы желудка. При наличии сформированных копинг-механизмов происходит преодоление последствий стресса, общая реактивность организма снижается, в случае их отсутствия, напротив, создаются предпосылки для возникновения психосоматических расстройств. При депрессии наблюдается хроническая активация системы стресса с каскадом через кортикотропин и адренокортикотропный гормон постоянным высвобождением кортизолда из коры надпочечников. При этом негативная обратная связь осуществляется с участием глюкокортикоидных рецепторов, расположенных в глубоких структурах мозга. Влияние стресса на иммунную систему носит комплексный характер и в первую очередь отражается на клеточном компоненте иммунной системы. Во время стресса происходит значительное увеличение числа Т-клеток, заметно проявляют себя маркеры активности иммунной системы, увеличивается количество NK-клеток. Спустя два часа после стресса, напротив, наблюдается падение активности иммунной системы. Исследования показали, что катехоламины оказывают существенное влияние на клеточную иммунную систему, особенно на активность NK-клеток. При хроническом состоянии стресса, а также в период депрессии обнаруживается уменьшение количества CD4-, CD8- и NK-клеток, ослабевают в своей выраженности процессы, связанные с пролиферацией клеток.

Любая «реакция на экстренный случай» (Cannon, 1932) выражается в том, что в случае опасности организм реагирует возбуждением симпатической нервной системы и торможением парасимпатической. В качестве нейротрансмиттеров здесь выступают катехоламины: адреналин и норадреналин. Через короткий отрезок времени происходит активация нескольких систем, сопровождающаяся выбросом нейроэндокринных гормонов. Под воздействием норадреналина, высвобождающегося из нейронов заднего отдела ствола мозга (locus coerules), активируются структуры гипоталамуса (паравентрикулярное ядро), в свою очередь, стимулирующие выброс адренокортикотропного гормона гипофиза, который продуцирует выделение кортизола. Последний отвечает за многие физиологические процессы, происходящие в организме, например, регуляцию углеводного обмена, и оказывает влияние на иммунные процессы, подавляя их. При этом происходит торможение выделения цитокинов.

Интересно отметить, что нейропептиды во время стресса могут синтезироваться лимфоцитами. Последние также влияют на рецепторы, чувствительные к нейротрансмиттерам и гормонам. Пептиды наряду с регуляцией нейроэндокринной системы также проявляют свое действие как периферические иммуные модуляторы. В настоящее время в клетках иммуной системы идентифицировано более 20 нейропептидов. Особый интерес представляет проопиомеланокортин (РОМС), выступающий в качестве предшественника адренокортикотропного кормона, эндорфинов, энкефалинов и гипоталамических пептидов, вазоактивного интестинального пептида и пролактина. Эти вещества выделяются во время интенсивного стресса и могут прямо или косвенно, например, путем выброса цитокинов, оказывать влияние на функцию и миграцию лимфоцитов.

Иммунная система активно влияет на центральную нервную систему с помощью цитокинов, интерлейкинов и интерферонов, которые частично проникают через гематоэнцефалический барьер и непосредственно влияют на нейроны. Иммунная система мозга (астроциты и микроглия) также использует эти вещества в качестве медиаторов.

Шизофрения имеет целый ряд клинических и биологических особенностей, сближающих ее со многими хроническими неинфекционными аутоиммунными заболеваниями (Кутько И.И. с соавт., 2006).

Аргументы нейроиммунологической теории патогенеза шизофрении

• Измененная реактивность организма больных шизофренией
• Изменение клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от этапа течения шизофрении (первоначальная активность в дальнейшем сменяется иммунодефицитным состоянием)
• Биологическое сходство шизофрении с хроническими неинфекционными аутоиммунными заболеваниями
• Нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера вследствие аутоиммунного патологического процесса
• Обнаружение относительно специфичных антител в сыворотке крови больных шизофренией (положительная реакция с антигенами тканей печени, эритроцитов)

Теория аллергического патогенеза шизофрении

Иммунологическая теория шизофрении сформировалась на основе гипотезы аллергического патогенеза этой болезни.

Теорию аллергического патогенеза шизофрении развивали такие ученые, как Е.К. Краснушкин (1933), П.Е. Снесарев, М.М. Александровский и др.

Е.К. Краснушкин (1933) считал шизофрению таким же аллергическим заболеванием, как и ревматизм, «полиэтиологичным, но монопатогеничным». По его мнению, шизофрения представляет собой «аутоанафилактическую реакцию» на продукты неполного расщепления желез эндокринной системы, особенно щитовидной железы, надпочечников и половых желез. Ученый в подтверждение своей гипотезы приводил факты обнаружения в крови больных шизофренией повышенную концентрацию данных веществ, выявляемую с помощью реакции Абдергальдена. Причем аллерген, вызывающий шизофрению, с точки зрения этого психиатра, способен проникать в нервную ткань через все защитные барьеры организма

П.Е. Снесарев на основе результатов гистопатологических исследований, предполагал, что в основе патогенеза шизофрении лежит интоксикация специфическими аллергенами эндогенного происхождения, которые становятся токсичными при сенсибилизации организма такими факторами, как инфекция, интоксикация, физические и психические травмы. Согласно П.Е. Снесареву, для возникновения аллергической реакции, запускающей шизофрению, еще необходимо «порочное развитие паренхимы мозга», «недостаточность его компенсаторных и регуляторных механизмов», «слабость и недостаточность ретикуло-эндотелиальной системы». Как П.Е. Снесарев, так и Е.К. Краснушкин считали, что встречаются случаи шизофрении, развивающиеся вследствие врожденной готовности мозга к аллергической реакции, возникающей по отношению к «неядовитым» в обычных условиях продуктам обмена.

Исходя из «аллергической теории патогенеза шизофрении», для ее лечения было предложено использовать средства, повышающие реактивность организма: сенсибилизирующие и противогистаминные препараты (Курапова Г.М., Равкин И.Г.).

С.Ф. Семенов (1964), используя реакцию связывания комплемента и кожные аллергические пробы, доказал, что патогенезе шизофрении важную роль играют явления внутренней сенсибилизации организма антигенами головного мозга.

Роль экзогенных факторов при этом трактовалась в контексте их сенсибилизирующего воздействия и тенденции организма больного к развитию феномена аллергии.

Иммунологические изменения при шизофрении

При шизофрении регистрируются достаточно существенные сдвиги иммунологического гомеостаза. Однако результаты исследований клеточного иммунитета при шизофрении отличаются противоречивостью, по-видимому, вследствие того, что на состояние иммунной системы влияет множество факторов: возраст, сон, употребление алкоголя и наркотиков, курение, лекарственные препараты, питание, суточный ритм активности, стресс, физические упражнения, инфекции и др.

Одни авторы отмечают при шизофрении Т-лимфопению (снижение общего количества циркулирующих в периферической крови Т-лимфоцитов, другие исследователи пишут о повышение при шизофрении общего количества Т-клеток (CD3+) и Т-лимфоцитов (CD4+). Однако, по данным большинства авторов, функциональная активность Т-клеток, снижена при шизофрении, снижено количество Т-хелперов (Th-1), что и приводит к дисбалансу Th-1 / Th-2 системы (Muller N. et al., 2000).

​	Узнайте также о теории вирусного развития шизофрении

Многие специалисты отмечает при шизофрении дисбаланс субпопуляционного состава Т-лимфоцитов с изменением соотношения между основными субпопуляциями Т-клеток (особенно в ликворе), а именно Т-хелперов (CD4+) и Т-супрессоров (CD8+), которые в норме находятся в равновесии.

Это может свидетельствовать о существенном угнетении как количественных, так и функциональных показателей Т-клеточного звена иммунного ответа при шизофрении.

При шизофрении имеет место пониженное содержание в крови лейкоцитов (4,1 +_ 0,95 х 10 в 9 степени \л) и лимфоцитов (28,2%), супрессия их Т-клеточного звена; изменение содержания CD3+ (47,5%); С4+ (28,5%); CD8+ (18,5%); CD20+ (17,1%), CD56+ (10,6%).

Отмечается уменьшение числа фагоцитирующих нейтрофилов, снижение поглотительной активности последних и их переваривающей функции, усиление фонового расхода кислорода в О2-зависимых процессах в фагоцитах (25,3%), снижение резервного коэффициента (2,3 абс. ед.). Отмечена повышенная сенсибилизация иммуноцитов в РТАЛ к белку S-100 (0,69 ИА). ИФС характеризуется увеличением содержания сывороточного интерферона (23,2 МЕ\мл ) и g (43,0 ME\мл).

Для шизофрении достаточно типично активирование гуморального звена иммунной системы, в частности, проявляющее себя увеличением содержания иммуноглобулинов IgG.

• Иммунологические изменения при шизофрении
• Снижение в крови числа лейкоцитов и лимфоцитов
• Уменьшение числа нейтрофилов, способных к фагоцитозу
• Супрессия Т-клеточного звена лимфоцитов
• Изменение содержания CD3+, C4+, CD8+, CD56+, CD20
• Увеличение содержания IgG
• Увеличение содержания сывороточного интерферона
• Нарушение регуляции цитокинов

У больных шизофренией обнаружен ряд признаков активации как врожденного (неспецифического) так и приобретенного иммунитета: измененное количество интерлейкина-6, усиление активности лейкоцитарной эластазы, увеличенная концентрация белков острой фазы, повышенный синтез аутоантител к нейроантигенам. Выявлена связь ряда иммунологических показателей с особенностями клинической симптоматики и степенью прогредиентности патологического процесса.

В результате фармакотерапии шизофрении, напротив, наблюдается нормализация ряда иммунологических показателей, например: снижается активность лейкоцитарной эластазы, повышается количество Тh-1-хелперов, в то время, как система B-лимфоцитов остается активированной и синтез аутоантител к нейроантигенам существенно не меняется. По мнению некоторых авторов, состояние определенных параметров иммунной системы в период обострения психоза может быть индикатором реакции больных на терапию антипсихотиками, так, в частности, динамика активности лейкоцитарной эластазы и активность a1-ПИ (a1-протеиназный ингибитор) могут служить прогностическим маркером эффективности терапии (Клюшник Т.П. с соавт., 2008).

Цитокины при шизофрении

Цитокины — гетерогенная группа гликопротеинов, управляющая процессами межклеточного взаимодействия. Они модулируют не только аутоиммунные процессы и классические реакции воспаления, но и обеспечивают взаимосвязь между клетками периферийной иммунной и центральной нервной систем, участвуют в процессах регенерации тканей мозга. Кроме того, цитокины косвенно влияют на баланс нейротрансмиттеров. В настоящее время обнаружена прямая связь между продукцией и распределением цитокинов и состоянием нейротрансмиссии дофамина, норадреналина и серотонина. Вследствие вышесказанного складывается впечатление, что противовоспалительная терапия, направленная на регуляцию активных цитокинов, может дать позитивный терапевтический эффект при шизофрении. По данным некоторых авторов, отдельные атипичные антипсихотики проявляют свойства иммуномодуляторов, регулируя иммунные ответы в центральной нервной системе.

Первоначально интерлейкинами называли те цитокины, которые высвобождались моноцитами, макрофагами или лимфоцитами и были известны как трансмиттеры между лейкоцитами.

У больных шизофренией нарушена регуляция цитокинов, к которым относятся интерлейкины, хемокины, нейрофины, онкологические факторы некроза, интерфероны и факторы роста, функционально относящиеся к группе протеинов.

Также при шизофрении отмечается изменение иммунологических параметров цитокинов в плазме крови и особенно в ликворе, например таких, как интерлейкин IL-1, IL-6 и TNF-a. Эти интерлейкины индуцируют секрецию «нервного фактора роста» (NGF) из астроцитов, а IL-1 в индуцирует выделение (NGF) в шванновских клетках.

Различные цитокины активизируют в астроцитах многие функциональные программы. IL-1 и ТNF-a регулируют функцию астроцитов в проинфламматорном направлении. Кроме того, они регулируют способность астроцитов ограничивать определенные эффекты инфламматорной реакции и способствуют восстановительным процессам и жизнеспособности клеток. Вероятно, IL-1 и TNF-a, передают важные сигналы астроцитам, вовлекая последние в защитные и восстановительные процессы.

TNF-a и INF-y взаимодействуют с N-CAM (neuronal cellular adhesion molecule — нейрональной адгезионной молекулой), которая играет важную роль в развитии нейронов, синаптогенезе, регенерации и пластичности (Vargas et al., 1994).

Гены комплекса IL-1, по-видимому, играют особую роль в этиологии шизофрении. В то же время следует иметь в виду, что активность антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA) зависит от пола и индекса массы тела.

Роль интерлейкина в патогенезе шизофрении приобретает особую значимость в связи с тем, что протеины комплекса IL-1 принимают активное участие в формировании иммунной системы мозга и его развитии, влияют на метаболизм нейротрансмиттеров и их способность к передаче информации между клетками периферийной иммунной системы и центральной нервной системы.

Зависимость иммунного статуса от формы и типа лечения шизофрении

У больных шизофренией были выявлены сдвиги в системе Т- и В-лимфоцитов, увеличение титра антител к собственной ткани. В то же время в ряде случаев обнаруживалась зависимость ряда иммунных отклонений от клинических особенностей психического расстройства.

А.Г. Амбрумова с соавт. (1965) отмечали повышение титра противоэритроцитарных и гетерофильных антител у больных кататонической формой шизофрении с неблагоприятным течением, по сравнению с пациентами, страдающими параноидной формой.

В исследованиях И.И. Кутько с соавт. (2006) было показано, что сохранение вторичного иммунодефицитного состояния отмечается у больных с торпидным течением шизофрении, обычно резистентных к терапии.

Выраженность иммунных нарушений зависит от клинической картины заболевания, формы шизофрении и особенностей течения этого психического расстройства.

Вернуться к Содержанию