Резистентные к терапии больные шизофренией, несмотря на продолжающееся лечение, характеризуются достаточно выраженными позитивными и негативными синдромами заболевания, заметными проявлениями когнитивного дефицита, сохраняющимся необычным поведением, отчетливыми аффективными расстройствами, высоким риском суицида.
Критерии терапевтической резистентности:
- Симптомы заболевания не поддаются терапии и сохраняются на протяжении длительного периода времени;
- Неблагоприятное течение заболевания с частыми периодами обострения;
- Течение болезни приобретает хронический характер;
- Отсутствие эффекта, несмотря на лечение, направленное на основные звенья патогенеза заболевания;
- Выраженные побочные эффекты терапии;
- Низкий уровень социально-трудовой адаптации.
В контексте проблемы рефрактерных вариантов течения шизофрении, следует иметь в виду, что существуют этнические, возрастные и половые различия чувствительности к психотропным препаратам и особенностям их метаболизма.
Уже во время первого психотического эпизода примерно 10% больных шизофренией демонстрируют слабый отклик в ответ на терапию антипсихотиками. Применение клозапина позволяет изменить состояние у половины из этих пациентов.
С каждым последующим рецидивом шизофрении возрастает опасность формирования резистентных вариантов течения болезни.
От 20 до 45% всех больных считаются частичными респондерами на лечение. Эти пациенты имеют сравнительно низкий уровень социально-трудовой адаптации, у них отмечается ухудшение качества жизни, частые рецидивы заболевания, экстрапирамидная симптоматика.
Если психотропный препарат не дает ожидаемого эффекта и не ослабляет выраженность симптомов-мишеней, следует поменять его на другой медикамент.
Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что смену психотропного препарата следует проводить не ранее чем через
Отечественные психиатры предпочитают более раннюю смену препарата —
В настоящее время пользуются следующими формальными дефинициями терапевтической резистентности при шизофрении: устойчивые позитивные симптомы в категориях шкалы BPRS, такие как галлюцинаторное поведение, подозрительность, необычное содержание мыслей, умеренно выраженная дезорганизация мышления; умеренно выраженность шизофрении (по BPRS и CGI); отсутствие стабильного периода хорошего социального и\или профессионального функционирования в течение как минимум 5 лет.
Рефрактерность к терапии можно констатировать как минимум после трех
Критериями устойчивости симптоматики заболевания к лечению ранее считали отсутствие терапевтического эффекта при последовательно проводившемся лечении двумя нейролептиками различных химических классов в течение 6 недель, в суточной дозе, соответствующей 700 эквивалентам хлорпромазина (аминазина).
К другим определениям рефрактерности относят отсутствие 20% изменения по общему баллу BPRS или непереносимость
Отмечены корреляции рефрактерных состояний при шизофрении с выраженностью алогии и абулии, морфологическими изменениями и некоторыми результатами нейропсихологических исследований.
Тревожно-депрессивные состояния усиливают резистентность некоторых форм шизофрении.
Наличие хорошего комплайенса заметно ослабляет рефрактерность к терапии. Выявление психологических проблем пациента с их последующей коррекцией, изучение особенностей его семейного статуса, препятствующих формированию ремиссии, является важной частью работы психиатра, психолога и социального работника.
Резистентность при шизофрении не обнаруживает корреляции с продолжительностью психического расстройства.
После первого психотического эпизода резистентные состояния в среднем формируются в 11% случаев (Lieberman J., 1989). С каждым последующим эпизодом обострения болезни процент резистентных больных увеличивается. Больные с резистнентными формами шизофрении обычно «оседают» в психиатрических больницах или часто в них госпитализируются. В то же время среди пациентов длительное время, находящихся в психиатрических больницах, особенно в России, не так уж много больных с истинной резистентностью.
Не вызывает сомнения, что формированию резистентных состояний способствует наличие у больных «патологически измененной почвы» - органической недостаточности центральной нервной системы. Кроме того, последняя, зачастую обусловливает раннее появление нейролептических осложнений. Лечение неврологических расстройств, дисфункции вегетативной нервной системы способствует преодолению резистентности.
Недостаточные или, напротив, чрезмерно высокие дозы антипсихотика могут быть одной из причин неэффективного лечения.
У резистентных к лечению пациентов в первую очередь проверяют соблюдение режима приема препаратов. Основными предикторами несоблюдения режима терапии считаются: снижение критики, негативное отношение к лекарствам, эпизоды нарушения режима терапии в анамнезе, зависимость от психоактивных веществ, недавнее начало заболевания, неадекватная терапия после выписки из стационара, неблагоприятная обстановка в семье и отсутствие комплайенса между врачом и пациентом. К необязательным предикторам нонкомплайенса относят: возраст, этническую принадлежность, пол, семейное положение, образование, когнитивные нарушения, выраженность позитивных симптомов, тяжесть побочных эффектов, высокие дозы препаратов, наличие значительных аффективных расстройств и способ введения препарата.
Если психиатр не видит ожидаемого эффекта от назначенного антипсихотика, то перед тем как искать фармакокинетические объяснения данному факту, принимает ли пациент эти препараты вообще. Для выявления нонкомплайенса можно рекомендовать «краткий тестовый период»: частичный или временный перевод на пролонгированные инъекционные формы медикамента.
У пациентов, не отвечающих на терапию антипсихотиками, следует уточнить диагноз заболевания, попытаться выявить скрытые соматические расстройства.
Известно, что резистентность может быть связана с очень высокой активностью ферментов печени, вследствие чего даже высокие дозы препарата будут давать лишь субтерапевтические концентрации в плазме крови.
Необходимо исключить злоупотребление алкоголем или наркотиками (каннабис, героин, амфетамин). В ряде случаев причиной резистентности может стать прием медикаментов, назначенных для лечения сопуствующих заболеваний.
Во всех случаях резистентности необходимо четко определить целевые симптомы-мишени терапии. В случае использования двух атипичных антипсихотиков, для каждого из них должна быть рассчитана адекватная для купирования психопатологической симптоматики доза.
Методы интенсификации терапии больных шизофренией с терапевтической резистентностью всегда находились в фокусе пристального внимания врачей-психиатров.
Для преодоления резистентности шизофрении в разное время использовались: модифицированные варианты инсулиношоковой терапии (Серейский М.Я., Зак Н.А., 1949; Личко А.Е., 1962; Авруцкий Г.Я. с соавт.), пиротерапия (сульфозин, пирогенал) (Schrodet-Knud, Вахов В.П., Вовин Р.Я., 1973), различные модификации одномоментной отмены препаратов (Авруцкий Г.Я., с соавт., 1974; Цыганков Б.Д., 1979), зигзагообразный метод терапии (Беляков А.В., 1984), сочетание психофармакотерапии с атропином (Матвиенко О.А., 1985), контрастная терапия (Petrilowich, Baet R., 1970), титрационный способ введения психотропных средств (Donlon P., Tipin J., 1975; Скорин А.И., Вовин Р.Ф., 1989), бета-адреноблокаторы и резерпин (Conley R. et al., 1997), аутогемотерапия в сочетании с психофармакотерапией (Баранов В.Ф., с соавт., 1967), левамизол (Мосолов С.Н., Зайцев С.Г., 1982); тималин (Краснов В.Н. с соавт., 1991), продигиозан (Ежкова В.А., 1970), иммуносупрессоры (Стукалова Л.А., Верещагина А.С., 1980), ЭСТ (Рахмадова Л.Д., 1985), разгрузочно-диетическая терапия (РДТ) (Николаев Ю.С., 1948), плазмоферез (Малин Д.И., Костицин Н.В., 1994), лазеротерапия (Кутько И.И., Павленко В.В., 1992), электромагнитное поле (Кикут Р.П., 1976), КВЧ-терапия (Музыченко А.П., Захацкий А.Н., 1997), иглорефлексотерапия (Ефименко В.Л., 1959, 1982; Горобец Л.Н., 1991) и др. методы.
Одним из первых шагов преодоления резистентности является замена традиционного нейролептика на атипичный антипсихотик. При обнаружении резистентности к последнему, следует перейти на другой атипичный антипсихотик.
Наиболее эффективным лекарственным средством для терапии резистентной шизофрении считается клозапин. Позитивный эффект при приеме данного препарата отмечен почти у половины больных с резистентным типом течения болезни (Kane J. et al., 1988). Напомним, что клозапин также рекомендуют назначать больным шизофренией, высказывающим суицидальные мысли.
Эффективная суточная доза препарата может при этом варьировать от 100 до 600 мг, при стартовой дозе — 12,5 мг
Положительный результат после назначения клозапина может быть достигнут даже через
Как отмечалось выше, при длительной терапии клозапином возможно развитие миокардита, нейтропении, агранулоцитоза, излишней седации, гиперсаливации, а также увеличение веса.
Многочисленные исследования не подтвердили, что назначение клозапина на ранних этапах терапии шизофрении может способствовать профилактике формирования ее резистентных вариантов (Lieberman J. et al., 2003).
Вследствие вышесказанного рекомендовано назначать клозапин, только в том случае, если пациент имеет негативный опыт лечения, по крайней мере двумя антипсихотиками.
С целью преодоления резистентности при терапии шизофрении было предложено сочетание клозапина с рисперидоном, однако оказалось, что оно неэффективно и, напротив приводит к ухудшению рабочей памяти больных, получавших подобную комбинацию медикаментов.
Доказана эффективность оланзапина при лечении резистентных форм шизофрении. Наш опыт свидетельствует о возможности успешного лечения резистентных форм шизофрении продолжительным внутримышечным введением данного препарата
Ранее назначавшиеся с целью преодоления резистентности препараты лития или противоэпилептические средства в настоящее время применять не рекомендуется. Они могут быть назначены лишь в том случае, если все другие методы терапии оказались неэффективными. Некоторые авторы сообщают о положительном эффекте в случае присоединения к терапии антипсихотиком вальпроата или ламотриджина.
Отсутствует единая точка зрения в отношении использования анаприлина (пропранолол) для преодоления резистентных состояний.
Доказана неэффективность методов быстрого наращивания и затем резкого снижения доз нейролептиков (методов «зигзаг», «обрыв») (Морозова М.А., 2002).
В исследованиях, посвященных терапии резистентных форм шизофрении, было показано, что комбинированная терапия (антипсихотики, стабилизаторы настроения, антидепрессанты) не подтверждает своей эффективности. Чаще рекомендуется поочередно применять разные атипичные антипсихотики для борьбы с резистентностью (Дэвис Д., 2006).
Для резистентных больных шизофренией особенно показана комбинированная когнитивно-бихевиоральная и медикаментозная терапия.
В последние десятилетия уделяется большое внимание разработке и изучению средств, стимулирующих или подавляющих (модулирующих) иммунные реакции организма. Эти препараты повышают общую сопротивляемость организма, его неспецифический иммунитет, а также влияют на специфические иммунные реакции. В середине
Иммунотерапия применяется с целью преодоления устойчивости клинической симптоматики к фармакотерапии больных шизофренией. Перед началом иммунотерапии проводится исследование иммунологического (ИС) и интерферонового (ИС) статуса, реакция торможения адгезии лейкоцитов (РТАЛ) в присутствие ряда нейроантигенов. Отмечено, что три составляющих играют основную роль в развитии вторичной иммунологической недостаточности при патологии ЦНС: иммуногенетические факторы, дизрегуляторный иммунодефицит за счет некомпенсированных расстройств нейроиммуной регуляции; экологическая иммунопатология (Васильева О.А., 2000).
В зависимости от выраженности нарушений ИС и ИФС назначаются препараты тимуса или препараты, содержащие интерфероны. Данный подход к иммунотерапии обусловлен тем, что пептиды тимуса специфически влияют на иммунитет, увеличивая число цитокиновых рецепторов на Т-клетках, повышая продукцию цитокинов, а введение препаратов, содержащих интерферон приводит к более быстрой стабилизации системы интерферона, способствуя стабилизации иммунологических показателей (Бутома Б.Г., Васильева О.А., 2000).
Для лечения больных с терапевтически резистентными формами шизофрении применяли иммунодепрессанты (циклофосфан, циклофосфамид, азатиоприн), влияющие на иммунный статус пациентов. Несмотря на временное обострение состояния больных, в конечном итоге было отмечено улучшение клинической картины шизофрении (Стукалова Л.А. с соавт., 1981).
Исследование механизма действия левамизола (декарис) показало, что он обладает эффектом иммуномодулятора, способного усилить слабую реакцию клеточного иммунитета, ослаблять сильную и не оказывать влияния при наличии нормальной реакции (Шайдаров М.З., 1987). При использовании левамизола в комплексной терапии с антипсихотиками юношеской неблагоприятно текущей шизофрении, положительный эффект был получен в 50% случаев. Первые изменения психического статуса появлялись постепенно на
При терапии резистентной шизофрении левамизол обычно назначают по 150 мг два дня в неделю на протяжении
В психиатрической практике для лечения резистентных вариантов течения шизофрении также применялся тималин, представляющий собой комплекс полипептидных факторов, выделенных из вилочковой железы (тимуса). Среди эффектов тималина было отмечено влияние препарата на улучшение интегративных процессов в ЦНС. Тималин также оказывал психостимулирующее действия, редуцировал проявления расстройств депрессивного спектра. Эффект тималина проявлялся уже через несколько дней после начала применения и достигал своего максимума к концу
В
В последнее время появились сообщения об эффективности немедикаментозных методов преодоления резистентности у больных шизофренией — использование внутривенного лазерного облучения крови и КВЧ-терапии (Кутько М.И. с соавт., 1992; Музыченко А.П. с соавт., 2002).
Лазерная терапия используется для повышения эффективности терапии резистентных к лечению больных шизофренией. Основным механизмом лазерной терапии предполагается снижение выраженности эндотоксикоза и нормализация гемостаза (Сайкин М.А., Цукарзи Э.Э., 2005). Для контроля эффективности лазерной терапии рекомендовано обращать внимание на активность моноаминоксидазы тромбоцитов (МАО), уровни «средних молекул» (СМ) плазмы крови и свойства альбуминов (Сайкин М.А., Цукарзи Э.Э., 2005), а также цитокинов (IL-1, IL —2, IL-3, L-6, IL-10) а-TNF и интерферонов: альфа, бета и гамма INF (Палько О.Л., 2005).
Внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК) проводится на низко интенсивном гелий-неоновом аппарате (ФАЛМ-1), длина волны лазерного облучения 0,63 мкм. Мощность излучения на выходе световода — 8 мВт. Длительность сеанса — 15 минут, курс терапии —
Для лечения шизофрении лазерной радиацией — внутривенным лазерным облучением крови И.И. Кутько и В.М. Фролов (1996) применяли мощность излучения от 0,2 до 1,0 вт. Время однократного облучения составляло — 12 мин., курс лечения —
При комбинированном лечении резистентной шизофрении используют КВЧ-терапию — электромагнитное излучение малой интенсивности (Музыченко А.П., Захацкий А.Н., 1997).
Для преодоления резистентной психопатологической симптоматики при шизофрении используется ЭСТ.
