Примерами такой патологии могут служить следующие.
1) Синдром Ретта (Handberg B. et Rett A., 1965). Относится в настоящее время к дезинтегративному аутизму. Встречается с частотой приблизительно 1 на 8000 (от 0,72 до 3,5 случая болезни на 10 000 девочек). Семейные случаи синдрома Ретта встречаются достаточно редко. Ген болезни (MeС р2) в 60–80% случаев локализован в коротком плече Х-хромосомы. Это мутантный ген-регулятор, влияющий на экспрессивность других генов нейрогенеза. Сообщается также о полигенном характере наследования, о трисомии аутосомы 21, делеции короткого плеча 3-й и 13-й хромосом. При атипическом синдроме Ретта трисомия 21 сочетается с делецией короткого плеча аутосом 3 и 13. По некоторым сообщениям, синдром Ретта наследуется по доминантному, сцепленному с Х-хромосомой типу.
При этом заболевании нормальное развитие ребенка в возрасте первых 6–18 месяцев прерывается, приостанавливается, а затем быстро наступает распад речи и умственной деятельности. В первые несколько лет течения болезни на первый план выступают симптомы аутизма: ребенок частично теряет интерес к внешнему миру. Кроме того, он перестает пользоваться своими руками как следует и/или совершает ими стереотипные моющие движения либо хлопает, размахивает ими. Утрачиваются локомоторно-статические и предметно-манипулятивные навыки. Типичны также приступы крика. Замедляется рост головы. Уже в дошкольном возрасте появляется и нарастает сколиоз (боковое искривление позвоночника). В течение ряда лет у многих пациентов наблюдаются генерализованные эпилептические припадки. Из других неврологических проблем отмечают атаксию, а также периферические параличи в руках и ногах, отчего они прекращают свой рост, остаются маленькими, нарушая моторику. Большинству пациентов еще до достижения взрослости приходится пользоваться креслами-каталками. Характерным признаком болезни является повышенное содержание аммония в сыворотке крови. Расстройство встречается только у девочек, мальчики погибают в эмбриональном периоде развития. Единичные случаи синдрома Ретта у мальчиков подвергаются сомнению.
Динамика развития заболевания представляется следующим образом.
В 1-й стадии болезни (длится до 1,5 года) появляются раздражительность, тревожность, колебания настроения, бесцельные передвижения по помещению, эпизоды психомоторного возбуждения. Приостанавливается развитие, теряется интерес к игрушкам, нарастает вялость, пассивность. Замедляется рост головы, снижается мышечный тонус. Контакт глаз и тактильный контакт с матерью сохраняются.
Во 2-й стадии болезни (длится до ряда лет) возникают регрессия навыков речи, общения, опрятности, социального функционирования, предметных действий, адаптивности. Снижаются интеллект и умственные способности, особенно те из них, которые связаны с речью. Появляются постоянные и стереотипные насильственные движения: симптом потирания рук (моющие, потирающие движения), выкручивание рук, размахивание ими, хлопание в ладоши. Нередко наблюдаются самоповреждающие действия: расцарапывание кожи, кусание концевых фаланг пальцев, жевание пальцев и др. Выявляется нарастающая по своей тяжести неврологическая симптоматика: мышечная дистония, отчего тело пациентов принимает причудливые позы; гипертонус шейных и плечевых мышц, легкая атрофия мышц стопы и голеней. Возникают нарушения дыхания в виде приступов апноэ во сне и в бодрствующем состоянии, а также тахипноэ. Пациенты утрачивают ранние двигательные навыки, например не могут вставать, садиться. Потребность в общении до известной степени еще сохраняется, как и некоторые признаки привязанности к близким людям.
В 3-й стадии болезни (длится до 10 лет, иногда более) развивается тотальное слабоумие до степени идиотии. Происходит практически полный распад экспрессивной и импрессивной речи, в некоторых случаях пациенты произносят и понимают лишь отдельные простые слова. Утяжеляется неврологическая симптоматика, наблюдаются крупноразмашистый тремор головы, рук, туловища, который усиливается при попытках пациента что-то сделать. Нарушаются жевание, глотание. У трети пациентов наблюдаются большие и малые эпилептические припадки, миоклонические припадки, припадки, напоминающие джексоновские приступы. Контакт глаз и отклик на имя сохраняются, как и мимолетный интерес к игрушкам, симптомы аутизма на этой стадии как будто несколько сглаживаются.
В 4-й стадии болезни (длится до нескольких лет) доминирует картина полного распада интеллекта и умственной деятельности с утратой всех приобретенных ранее навыков. Выявляются тяжелая терминальная неврологическая симптоматика (спинальная мышечная атрофия, мышечная ригидность в руках, ногах и других мышечных группах, опистотонус, стволовые симптомы и др.). Спустя 15–25 лет от начала болезни пациенты погибают.
Лечение симптоматическое. См. также синдром Ретта во второй части книги «Таблицы».
2) Синдром Мартина-Белл (1943) составляет среди мальчиков с умственной отсталостью 6–10%. Рецессивный ген болезни в двойном и даже одинарном числе отличается высокой степенью пенетрантности и весьма варьирующей экспрессивностью. Так, у трети женщин – носительниц гена обнаруживается легкая умственная отсталость. В нисходящих поколениях тяжесть заболевания, как и у других наследственных болезней, возрастает – феномен антиципации. Современные методы позволяют выявлять носительство гена, а будущим родителям – носителям гена болезни дают возможность осознанно планировать рождение детей.
Умственная отсталость пациентов колеблется в широких пределах, от пограничной до глубокой. Детям свойственна своеобразная манера речи. Она ускорена по темпу и сопровождается быстрыми речевыми итерациями – неоднократными повторениями целых фраз или их окончаний. Иногда наблюдаются заикание и легкая дизартрия. Часто встречается симптоматический синдром гиперактивности с дефицитом внимания. Несколько повышена аффективная возбудимость, у более сохранных пациентов, напротив, чаще выявляются заторможенность, боязливость. Многие дети в эмоциональном плане вполне адекватны и при заботливом к ним отношении способны формировать привязанность, сопоставимую с надежной. Приблизительно у трети пациентов выявляются признаки аутизма со свойственными последнему стереотипными и нередко вычурными движениями (например, вращением тела вокруг его оси).
Выявляются различные диспластические признаки: макроцефалия с высоким и широким лбом, большие оттопыренные уши, удлиненное лицо с увеличенным подбородком и несколько уплощенной средней областью лица. Нос часто бывает клювовидным, но с широким основанием и округлым кончиком, кисти и стопы увеличены, дистальные фаланги пальцев расширены. Радужка нередко бывает симметрично светлой. Кожа диспластична, легко растягивается. У мальчиков обнаруживается макроорхизм с нормальной эндокринной функцией. У детей постарше масса тела избыточна.
Наблюдаются различные неврологические симптомы. Мышечный тонус снижен, повышена разгибаемость суставов. Обнаруживаются, кроме того, дискоординация движений, оживление сухожильных рефлексов, гиперкинезы, преимущественно тики и атетоз. У 8–10% пациентов наблюдаются эпилептические припадки. Лечение симптоматическое.
3) Синдром Лоу (1952), или окулоцереброренальный синдром. Болеют только мальчики, заболевание передается по материнской линии. Распространенность его не установлена. Патология выявляется сразу после рождения. Характерна выраженная умственная отсталость (во всех случаях), обычно сочетающаяся с нанизмом при пропорциональном сложении тела (рост в отдельных случаях может быть и увеличенным). К числу патогномоничных признаков болезни относятся также поражения глаз, такие как катаракта, двусторонняя глаукома, гидрофтальм. Как правило, наблюдаются поражения почек с нарушением мочевыделительной функции, альбуминурия, повышенное выделение с мочой органических кислот (гипераминоацидурия). Отмечаются, кроме того, крипторхизм, недостаточное окостенение скелета, мышечная гипотония. Обычно дети погибают в возрасте до 10 лет от присоединения интеркуррентной инфекции, чаще стафилококковой с септикопиемией, или почечной недостаточности.
Патоморфология. Выявляются гипоплазия лобных долей мозга, неполная дифференцировка коркового слоя почек, гидроцефалия.
В группу рецессивных, связанных с Х-хромосомой патологий включают также болезни Фабри, Гюнтера, Норри-Варбурга, Берьесона-Форсмана-Лемана, наследственную гидроцефалию, адренолейкодистрофию и ряд других патологий.