10. Клинические рекомендации медикаментозной терапии.
1) Терапия шизофрении и других эндогенных расстройств шизофренического спектра (Цыганков Б.Д., 2014). В терапии первого эпизода различают 4 относительно самостоятельных этапа терапии: а) купирующая терапия; б) долечивающая или стабилизирующая терапия; в) восстановление прежнего уровня социально-трудовой адаптации; г) профилактическая (поддерживающая) терапия.
Задачей купирующей терапии является по возможности быстрое устранение психотической симптоматики (психомоторного возбуждения, агрессивности, негативизма, галлюцинаторно-бредовых расстройств и др.). Назначаются в основном антипсихотики. Выбор препарата и дозы у детей зависит от возраста.
Следует избегать применения нескольких антипсихотиков одновременно, а также совместного использования классических и атипичных антипсихотиков. При отсутствии специальных показаний (острый психоз, интенсивное психомоторное возбуждение) дозу антипсихотика повышают постепенно с учетом индивидуальной реакции на терапию и с опорой на клиническую картину заболевания.
При наличии в клинической структуре выраженных маниакальных расстройств назначаются нормотимики (соли лития, вальпроевая кислота, карбамазепин), депрессивного расстройства – антидепрессанты (предпочтительно с седативным эффектом). Для устранения экстрапирамидной симптоматики назначаются корректоры (тригексифенидил, бипериден, амантадин, толперизон), а при их неэффективности снижают дозу антипсихотика, переходят на терапию атипичным антипсихотиком, назначают транквилизаторы бензодиазепинового ряда. При резистентности к терапии назначают противорезистентное лечение (клозапин или электросудорожную терапию).
Следует иметь в виду, что возможно несоблюдение режима лечения – проблема более частая, чем считалось ранее. По данным Vellagen и соавт. (2003), через 3 месяца уровень комплаентности (англ. complain – выражать недовольство), по отчетам самих пациентов, составляет 55%, по подсчету таблеток – 40%, а по определению количества препарата в крови – 23%.
После редукции или купирования продуктивной симптоматики можно переходить к постепенному снижению дозы и подбору поддерживающей терапии. На этапе долечивания необходимо продолжать прием эффективного антипсихотика для купирования резидуальной симптоматики в дозе, увеличивающей его стимулирующее действие. При развитии постпсихотической депрессии назначаются антидепрессанты.
На этапе восстановления уровня социально-трудовой адаптации показана коррекция доз препаратов для создания оптимального лекарственного режима, требуемого для более эффективного проведения реабилитационных мероприятий.
Профилактическая терапия проводится неопределенно долго, но не менее 1–2 лет.
При лечении фебрильной шизофрении проводится инфузионная терапия, направленная на коррекцию вегетативных, кардиоваскулярных, гемодинамических, метаболических нарушений, гиповолемии. Показано применение 10% глюкозо-инсулино-калиевой смеси, солевых растворов, препаратов калия, магния и кальция. Необходимо устранение гипертермии посредством искусственного охлаждения (обкладывание мокрыми полотенцами и простынями, помещение пузырей со льдом на дистальные артериальные сосуды). Для предупреждения отека мозга в/в вводят маннитол. Назначают диазепам (до 120 мг/сут, в/в капельно) или гексобарбиталовый наркоз, электросудорожную терапию (3–4 сеанса, для полного обрыва психоза – еще 2–3 сеанса). Нейролептики могут быть назначены только в постфебрильном периоде (не ранее чем через 10 дней после окончания фебрильного периода и под контролем температурной реакции).
При терапии шизоаффективного расстройства назначаются антипсихотики и препараты для коррекции аффективных расстройств (нормотимики при мании и антидепрессанты при депрессии). При шизотипическом расстройстве используют комбинации антипсихотиков, транквилизаторов и антидепрессантов.
2) Терапия умственной отсталости (Сухотина Н.К., 2014). Специфическое лечение возможно при некоторых формах умственной отсталости с установленной этиологией. В первую очередь это энзимопатии, ранняя диагностика и своевременное начало терапии которых способны предотвратить развитие интеллектуального дефицита.
1. При фенилкетонурии рекомендуется ограничить потребление натурального белка и заменить его гидролизатом казеина, бедным фенилаланином.
2. При гомоцистинурии необходимо ограничить потребление продуктов, богатых метионином (мясо, рыба и др.).
3. При галактоземии, фруктоземии и других заболеваниях, связанных с нарушением углеводного обмена, следует исключить из рациона питания соответствующие углеводы.
4. При врожденном гипотиреозе проводится заместительная терапия тиреоидными гормонами с ее началом в первые 6 месяцев жизни ребенка.
5. Пациентам с синдромом Мартина-Белл назначаются большие дозы фолиевой кислоты (20–30 мг/сут), что позволяет добиться редукции двигательных нарушений и аутистического поведения.
6. При врожденном сифилисе и наличии признаков активного процесса используют специфическую антимикробную терапию (пенициллин). В случаях резидуального врожденного сифилиса назначаются рассасывающая терапия (гиалуронидаза, экстракт алоэ, ФИБС), дегидратация, ноотропы, вазоактивные препараты.
7. Для лечения умственной отсталости, вызванной токсоплазмозом, используют препараты пиримидинового ряда в сочетании с сульфаниламидами: а) пириметамин внутрь после еды по 0,5–1 мг/кг/сут и сульфадимидин (по 0,5–1 г 2 раза в сутки); проводится 2–3 курса по 5–7 дней с перерывами 7–10 дней; б) комбинация сульфадоксина и пириметамина.
Неспецифическое лечение направлено на активацию интеллектуальных и мнестических функций, основу терапии составляет назначение ноотропов. Стимуляция психического развития наиболее отчетливо проявляется при незаконченном морфофункциональном развитии мозга, прежде всего ассоциативных зон коры. Более эффективным лечение бывает при экзогенно-органической умственной отсталости, значительного улучшения при наследственных формах олигофрении обычно не наблюдается.
При умственной отсталости с осложнением в виде синдрома гиперактивности с дефицитом внимания более эффективно назначение производных гомопантотеновой кислоты (гопантеновой кислоты). При олигофрении с симптоматикой гиподинамии (вялость, торпидность, утомляемость) наиболее отчетливый эффект достигается назначением производных и аналогов гамма-аминомасляной кислоты, а также деанола ацеглумата. При осложненной олигофрении в виде нарушений поведения рекомендуется назначение гопантеновой кислоты или пирацетама в комбинации с нейролептиками. У возбудимых олигофренов лечение более эффективно при использовании пирацетама или гопантеновой кислоты в комбинации с нейролептиками.
Широко используется назначение полипептидных ноотропов, в частности церебролизина. В раннем возрасте это стимулирует умственное развитие, у детей постарше улучшает внимание, память, ускоряет течение психических процессов. По тем же показаниям можно использовать эрготропный препарат левокарнитин. Он может назначаться детям с перинатальной патологией с периода новорожденности, а также при наличии психосоматических расстройств кардиологического и гастроэнтерологического характера (до 6 месяцев – по 10 капель 2 раза в день или 150 мг/сут; от 6 до 12 месяцев – по 10 капель 3 раза в сутки или 225 мг/сут; 1–3 года – 14 капель 3 раза в сутки или 300 мг/сут; 3–7 лет – 1/2 чайной ложки 3 раза в сутки (1000 мг/сут); старше 7 лет – 1 чайная ложка 2 раза или 2000 мг/сут.
Дозы гопантеновой кислоты в зависимости от возраста представляет следующая таблица:
|
Возраст |
Интервал суточных доз, г средние |
Высокие |
максимальные |
|
До 1 года |
0,25 |
0,5 |
1,0 |
|
1–3 года |
0,5 |
1,0 |
1,5 |
|
4–6 лет |
0,5–0,75 |
1,0–1,5 |
2,0 |
|
7–9 лет |
0,75–1,0 |
1,5–2,0 |
2,5 |
|
10–14 лет |
1,0–1,5 |
2,0–2,5 |
3,0 |
|
15–18 лет |
1,5 |
2,5–3,0 |
3,0 |
Эмпирически доказана целесообразность назначения гопантеновой кислоты совместно с глицином: одну таблетку глицина (100 мг) обычно сочетают с 250 мг гопантеновой кислоты. Деанол ацеглумат назначают по 1 чайной ложке (1,0 активного вещества) 2–3 раза в день (последний прием – не позднее 4 часов до сна). Курс лечения – 1,5–2 месяца, курсы проводят 2–3 раза в год. Лечебная суточная доза для детей 10–12 лет должна составлять 0,5–1,0, для детей старше 12 лет – 1,0–2,0 г.
Церебролизин назначают из расчета 0,1–0,2 мг/кг. Оптимальный курс – инъекции в течение 10–20 дней. Возможны повторные курсы по показаниям.
При наличии признаков нарушения гемодинамики мозга назначают препараты избирательного цереброваскулярного действия.
Депротеинизированный гемодиализат, гемодериват назначают детям с 12 до 15 лет по 1/2 таблетки 3 раза в день, после 15 лет – по 1 таблетке 3 раза в день после еды. Курс лечения – 4–6 недель, возможны повторные курсы.
Винпоцетин назначают по 2,5 мг 3 раза в день детям с массой тела более 20 кг и по 5 мг 3 раза в день детям с массой тела более 40 кг. Курс терапии – 4–6 недель, возможны повторные курсы.
Циннаризин назначают внутрь во время еды по 12,5 мг 3 раза в день детям с массой тела более 20 кг и 25 мг 3 раза в день детям с массой тела свыше 40 кг. Курс лечения – от 4–6 недель до нескольких месяцев, возможны повторные курсы до 2–3 раз в год.
Назначают и комбинированные препараты, сочетающие ноотропное, антигипоксическое и сосудорасширяющее действие (пирацетам + циннаризин, пирацетам + винпоцетин).
При наличии неврозоподобных и психопатоподобных расстройств используют транквилизаторы, мягкие нейролептики (тиоридазин, перициазин, алимемазин, хлорпротиксен, тиаприд), а также антиконвульсанты нормотимического действия (карбамазепин, производные вальпроевой кислоты), легкие антидепрессанты. Эпилептические припадки требуют назначения антиконвульсантов, психотические состояния – атипичных нейролептиков и антидепрессантов нового поколения. При резидуально-органической патологии проводятся массивная дегидратация, курсы рассасывающей терапии, витамины, назначаются ноотропы.
3) Терапия расстройств аутистического спектра (Симашкова Н.В., 2014). Фармакотерапия проводится по индивидуальным показаниям в случаях, если когнитивные и поведенческие нарушения не могут быть преодолены лишь с помощью поведенческой терапии, психолого-педагогической коррекции и психотерапии. Работ на эту тему в детской психиатрии крайне мало. По имеющимся сведениям, при лечении используют нейролептики, антихолинергические средства, антидепрессанты, транквилизаторы, антиконвульсанты и ноотропы, разрешенные к применению в РФ, что иллюстрируют следующие таблицы наиболее часто используемых препаратов.
Таблица «Нейролептики
|
Международное патентованное название 1. Алимемазин, таблетки 2. Галоперидол, капли 3. Галоперидол, таблетки 4. Зуклопентиксол 5. Клозапин, таблетки 6. Левомепромазин, таблетки 7. Перициазин, капсулы 8. Перициазин, капли 9. Перфеназин 10. Рисперидон, раствор для приема внутрь 11. Рисперидон, таблетки 12. Сульпирид 13. Тиоридазин, таблетки 14. Трифлуоперазин 15. Хлорпромазин, таблетки, драже 16. Хлорпромазин, раствор 17. Хлорпротиксен, таблетки |
Возраст разрешенного применения С 6 лет С 3 лет С 3 лет Детский возраст, точных данных нет С 5 лет С 12 лет С 10 лет, с осторожностью С 3 лет Старше 12 лет С 5 лет С 15 лет С 6 лет С 4 лет С 3 лет, с осторожностью С 5 лет После 3 лет Точных данных нет |
Таблица «Антидепрессанты»
|
Международное патентованное название 1. Кломипрамин 2. Амитриптилин 3. Сертралин 4. Флуоксетин |
Возраст разрешенного применения С 5 лет С 6 лет в случаях без органической патологии С 6 лет С 7 лет |
Таблица «Транквилизаторы»
|
Международное патентованное название 1. Диазепам, таблетки 2. Диазепам, раствор для инъекций 3. Клоназепам, таблетки |
Возраст разрешенного применения С 7 мес С 1 мес С первых дней жизни |
Таблица «Антиконвульсанты»
|
Таблица «Ноотропы и вещества с ноотропным действием»
|
Международное патентованное название 1. Гопантеновая кислота, сироп 2. Гопантеновая кислота, таблетки 3. Аминофенилмасляная кислота 4. Пирацетам 5. Полипептиды коры мозга скота 6. Церебролизин 7. Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин, 0,1% раствор 8. Глицин 9. Пиридоксин + треонин Многокомпонентные лекарственные средства 10. Гексобендин + этамиван + этофиллин Препараты, улучшающие метаболизм и кровообращение в головном мозге 11. Левокарнитин, 30% раствор 12. Депротеинизированный гемодиализат, гемодериват 13. Холина альфосцерат 14. Винпоцетин 15. Циннаризин 16. Мемантин |
Возраст разрешенного применения С 1 года С 3 лет С 2 лет С 1 года С 1 года С 1 года С 5 лет
С 3 лет С 3 лет
Детский возраст
С 1 года С 1 года
С 3 лет С 3 лет С 3 лет Детский возраст |
Фармакотерапия психотических форм аутизма: детского психоза, атипичного детского психоза, атипичного психоза при умственной отсталости. Основу терапии составляют нейролептики. При возбуждении рекомендуют типичные нейролептики с седативным действием: хлорпромазин (25–75 мг/сут), левомепромазин (6,25–25 мг/сут), алимемазин (5–25 мг/сут), тиоридазин (20–40 мг/сут), хлорпротиксен (15–45 мг/сут), галоперидол (0,5–3 мг/сут).Фармакотерапия синдрома Каннера. Лечение комплексное. Для развития когнитивных функций используют нейролептики (трифлуоперазин в дозе 5–10 мг/сут, перфеназин в дозе 4–8 мг/сут или клозапин в дозе 6,25–25 мг/сут) в сочетании с курсовым применением ноотропов (аминофенилмасляная кислота, гопантеновая кислота в дозе 250–500 мг/сут), нейропептидов и их аналогов (церебролизин, полипептиды коры головного мозга скота), церебрамина, метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина в форме 0,1% раствора, многокомпонентных лекарственных средств (гексобендин + этамиван + этофиллин по 0,5–1 таблетке в сутки в течение 1 месяца), депротеинизированного гемодиализата, гемодеривата (по 1 таблетке в сутки в течение 1 месяца), цереброваскулярных препаратов (винпоцетин, циннаризин), аминокислот (глицин 300 мг/сут, пиридоксин + треонин по 100 мг/сут). Для стимуляции основных анализаторных систем используют глутаматергический препарат мемантин (1,25–2,5 мг/сут). Рекомендуют также гомеопатические средства (церебрум композитум, убихинон композитум, коэнзим композитум), эффективность которых не доказана.Фармакотерапия синдрома Аспергера. Предпочтение отдается курсовому лечению ноотропами (аминофенилмасляная кислота, гопантеновая кислота в дозе 250–500 мг/сут), нейропептидами и их аналогами (церебролизин по 1 мл/сут №10), полипептидами коры головного мозга скота по 10 мг/сут в течение 1 месяца, метионил-глутамил-гистидил-глицил-пролином в форме 0,1% раствора по 1–2 капли в нос в течение 1 месяца, цереброваскулярными средствами (винпоцетин, циннаризин). При наличии фазных колебаний настроения, маскированных психопатоподобными, обсессивно-компульсивными симптомами, показаны антидепрессанты (кломипрамин в дозе 25–50 мг/сут, сертралин в дозе 25–50 мг/сут), нормотимики (карбамазепин в дозе 200–600 мг/сут, вальпроевая кислота в дозе 300–600 мг/сут, антитела к мозгоспецифическому белку S100 в дозе 36 мг/сут), гомеопатические препараты.
Для преодоления когнитивного дефицита используют типичные нейролептики (трифлуоперазин 5–10 мг/сут, перфеназин 4–8 мг/сут), а также атипичные нейролептики (клозапин 6,25–25 мг/сут, рисперидон 0,5–1 мг/сут).
Для предотвращения задержки развития уже во время приступа и особенно в ремиссии вводят ноотропы, нейропептиды, аминокислоты, препараты других фармакологических групп с элементами ноотропной активности (левокарнитин). Среди ноотропов выделяют гопантеновую кислоту с широким спектром действия, которая в сочетании с левокарнитином используется для лечения нажитого гиперкинетического синдрома на выходе из кататонических приступов в ремиссию. Применение гопантеновой кислоты способствует купированию астении, улучшению когнитивных функций, ускорению течения психических процессов, смягчению проявлений нейролепсии. Левокарнитин как средство коррекции метаболических нарушений назначают при расстройствах пищевого поведения.
Для лечения психотических форм расстройств аутистического спектра используют нормотимики, антиконвульсанты (карбамазепин 200–600 мг/сут, вальпроевая кислота 150–300 мг/сут), транквилизаторы (диазепам 2,5–5 мг/сут, клоназепам 0,5–1 мг/сут), антидепрессанты (амитриптилин 6,25–25 мг/сут, кломипрамин 25–50 мг/сут, сертралин 25–50 мг/сут).
К числу новых подходов к лечению детского психоза и атипичного детского психоза относят сочетанное применение нейролептиков с иммунотропными препаратами (кагоцел, антитела к мозгоспецифическому белку S100, биолан). Это позволяет преодолевать терапевтическую резистентность и способствует развитию высших психических функций.
Фармакотерапия синдрома Ретта и атипичного аутизма при умственной отсталости. Включает использование нейропептидов и их аналогов (церебролизин, полипептиды коры головного мозга скота, церебрамин, метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин), цереброваскулярных средств (винпоцетин, циннаризин), антиконвульсантов (карбамазепин, вальпроевая кислота). В комплекс лечения обязательно включается назначение левокарнитина и витаминов группы В.
4) Фармакотерапия нарушений психологического развития (Сухотина Н.К., 2014). Имеет достаточно ограниченные возможности, проводится совместно с логопедом, дефектологом, детским клиническим психологом, педагогами, воспитателями, родителями.
1. Специфические расстройства развития артикуляции речи. Основное значение имеют занятия с логопедом, индивидуальные и групповые, логоритмика (по показаниям). Фармакотерапия нацелена на устранение сопутствующих, в том числе вторичных расстройств (невротических симптомов, нарушений сна, подавленного настроения, тревоги, страхов и т. п.). Используются транквилизаторы, мягкие антидепрессанты, ноотропы. При механической дислалии используют специальные методы лечения, способствующие устранению причин нарушения звукопроизношения (исправления прикуса, методы хирургической коррекции и др.). Важное значение имеют психотерапия, в том числе родителей, общеукрепляющее лечение, массаж, лечебная физкультура.
2. Расстройство развития экспрессивной речи. Проводятся курсы логопедических занятий в количестве до 270 и более (индивидуальных, групповых или их сочетаний). Показана логоритмика (20–45 занятий на курс), работа с клиническим психологом и психотерапевтом для устранения вторичных эмоциональных и поведенческих расстройств. Фармакотерапия в первую очередь включает препараты нейрометаболического действия (пирацетам, гопантеновая кислота, перинитол, аминокислоты и аминокислотные комплексы, пептидные препараты и органические композиты), корректоры нарушения мозгового кровообращения, витамины – с целью устранения церебрастении, улучшения показателей внимания, памяти, умственной деятельности. При наличии сопутствующей симптоматики назначают мягкие седативные препараты, антидепрессанты, транквилизаторы.
3. Расстройство развития рецептивной речи. Логопедическое воздействие направлено на развитие фонематического слуха, понимание значения речевых стимулов, сознательное использование средств языка и способов речепроизводства. Пробный диагностический курс носит строго индивидуальный характер (10–20 занятий). Последующие курсы занятий проводят по схеме курсов для детей с общим недоразвитием речи (от 135 до 270 занятий и, по показаниям, более). Занятия могут быть индивидуальными, групповыми, смешанными. Логоритмика включает 20–45 занятий на курс. Сопутствующие психические отклонения требуют работы с клиническим психологом, психотерапевтом, семейной психотерапии, назначения ноотропов, транквилизаторов, антидепрессантов, корректоров нарушений сна и других физиологических функций.
4. Синдром Ландау-Клеффнера (приобретенная афазия с эпилепсией). В начале заболевания возможен положительный эффект от приема глюкокортикоидов. Необходим постоянный прием антиконвульсантов, в первую очередь карбамазепина или ламотриджина. Речевая терапия и семейная психотерапия показаны на всем протяжении заболевания.
5. Специфическое расстройство чтения. Основное значение имеет проведение специального комплекса логопедических занятий в индивидуальной, групповой или смешанной форме (до 180 занятий и более). С целью активации мозговых структур назначаются нейрометаболические стимуляторы (производные и аналоги ГАМК, цереброваскулярные средства, полипептиды, органические композиты и др.). При наличии сопутствующих эмоциональных и поведенческих расстройств назначают транквилизаторы, антидепрессанты, проводят индивидуальную, семейную психотерапию. Лечение дополняют массажем, физиотерапией, лечебной физкультурой.
6. Специфическое расстройство письма. Показан комплекс коррекционных психолого-педагогических мероприятий, включающий занятия с логопедом (по схеме курсов для детей с общим недоразвитием речи) и нейропсихологом, направленный на устранение первичного дефекта – фонематического и общего недоразвития речи, возрастной несформированности высших психических функций. Продолжительность курса коррекционных мероприятий – до 180 занятий и более. С целью активации мозговых структур назначают различные нейрометаболические стимуляторы. Сопутствующие эмоциональные и поведенческие расстройства являются показанием для психотерапии, индивидуальной и семейной, назначения транквилизаторов, антидепрессантов, корректоров поведения. Могут быть полезными массаж, физиотерапия, лечебная физкультура.
7. Специфическое расстройство арифметических навыков. Используют специальный комплекс педагогических, в том числе логопедических занятий, а также медикаментозной терапии, нацеленной на устранение нарушений высших корковых функций и зрительно-пространственного гнозиса (ноотропы, цереброваскулярные препараты и др.).
8. Специфическое расстройство развития двигательных функций. Проводится комплекс нейропсихологических методов коррекции моторной дисфункции и модифицированных методик перцептивного моторного обучения. У детей дошкольного возраста используют метод Монтессори, способствующий развитию моторных навыков. При наличии вторичных и сопутствующих эмоциональных и поведенческих расстройств рекомендуются психотерапия, адекватное медикаментозное лечение.
5) Терапия гиперкинетических расстройств у детей и подростков, или синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (Сухотина Н.К., 2014). Лечение энцефалопатических и смешанных форм (с явлениями психического дизонтогенеза – возрастного эквивалента формирующихся психопатий) без выраженных нарушений социального поведения начинают с назначения ноотропных препаратов (с учетом индивидуальной чувствительности к конкретному препарату). Чаще всего назначают гопантеновую кислоту, особенно если расстройство осложняется энурезом, тиками, энкопрезом. Более эффективным может быть сочетание гопантеновой кислоты с глицином, оно, кроме того, снижает вероятность развития гиперстимулирующего эффекта.
Наряду с производными ГАМК (гопантеновая кислота, аминофенилмасляная кислота, никотиноил-гамма-аминомасляная кислота) в практике лечения энцефалопатической и смешанной форм СДВГ используют ноотропные препараты других фармакологических групп: пирацетам, нейропептиды и их аналоги (церебролизин, полипептиды головного мозга скота и др.), многокомпонентные лекарственные средства (гексобендин + этамиван + этофиллин, депротеинизированный гемодиализат, гемодериват). При энцефалопатической форме СДВГ могут быть нарушения ликворо- и гемодинамики. Они служат показанием к назначению средств, понижающих внутричерепное давление, способствующих нормализации мозгового кровообращения (диуретики, циннаризин, винпоцетин).
Полипептидные ноотропы (полипептиды коры головного мозга скота, церебролизин) широко используют при лечении СДВГ с преобладанием гиперактивности. В раннем детстве это стимулирует психическое развитие, в более позднем возрасте улучшает показатели внимания, памяти, умственной деятельности. Наиболее часто назначают полипептиды коры головного мозга скота в виде в/м инъекций детям с массой тела до 20 кг по 5 мг/сут, детям с массой тела более 20 кг – по 10 мг/сут. Можно использовать также левокарнитин, его преимущество состоит в том, что он смягчает психосоматическую симптоматику кардиологического и гастроэнтерологического характера.
При лечении дизонтогенетических вариантов СДВГ назначение нейрометаболических препаратов отчетливых положительных результатов обычно не приносит, но часто возникает гиперстимулирующий эффект, что потребует назначения нейролептиков.
Препаратом выбора при лечении дизонтогенетического и смешанного вариантов СДВГ является атомоксетин – высокоселективный ингибитор пресинаптических переносчиков норадреналина. Препарат назначается детям с 6-летнего возраста 1 раз в сутки утром или вечером после еды. Для детей, подростков и взрослых с массой тела более 70 кг начальная доза препарата составляет 40 мг/сут. Через 3 дня дозу увеличивают до 60 мг/сут, еще через 3 дня – до 80 мг/сут (это средняя терапевтическая доза, максимальная доза – 120 мг/сут).
Для детей и подростков с массой тела менее 70 кг начальная доза атомоксетина – 0,5 мг/сут. Через 3 дня ее повышают до 0,9 мг/сут. При недостаточном эффекте доза может быть увеличена до 1,2 мг/сут (максимальная доза для данной группы пациентов – 1,8 мг/сут). Длительность терапии – не менее 3–5–8 месяцев, после «лекарственных каникул» она может быть продолжена. Из побочных явлений чаще отмечают боли в животе (до 18%), тошноту, запоры, сухость во рту. В таких случаях препарат следует запивать обволакивающими средствами (киселем и т. п.). При внутричерепной гипертензии возможны головные боли, в этом случае проводится дегидратационная терапия.
При нарушениях поведения (импульсивность, агрессивность) назначаются нейролептики (при наличии когнитивного дефицита назначаются также ноотропы). Из нейролептиков предпочтение отдается таким, как тиоридазин, перициазин, клозапин, сульпирид или хлорпротиксен, в дозах соответственно возрасту.
В тяжелых случаях СДВГ лечение начинают с медикаментозного. При умеренной тяжести акцент в лечении смещается в сторону немедикаментозной терапии (обучение, воспитание, психотерапия и др.), но и здесь не обходится без медикаментозной терапии, направленной на смягчение основных симптомов расстройства (отвлекаемости, гиперактивности, импульсивности, неспособности к волевому усилию), а также эмоциональной нестабильности, возбудимости, повышенной тревожности, склонности к протестным реакциям. Длительность терапии – месяцы и годы.
6) Терапия расстройств поведения у детей и подростков (Корень Е.В., 2014). Является достаточно сложной задачей, особенно в случаях стойкого деструктивного поведения, вызванного как наследственными, конституциональными, органическими, так и социально-психологическими факторами. Психофармакотерапия имеет в основном симптоматическое значение, создавая благоприятные условия для проведения длительной индивидуализированной психотерапии в разных ее вариантах, включая групповую и семейную. Необходимо иметь в виду, что нарушения поведения могут быть проявлением аффективной патологии (маскированной депрессии, маскированной мании), что особенно часто встречается у мальчиков и требует назначения антидепрессантов, нормотимиков.
На начальных этапах комплексного лечения при относительно легкой выраженности нарушений поведения – по В.В. Ковалеву (1979), вероятно, это патохарактерологические реакции, в значительной степени вызванные неблагоприятными микросоциальными условиями (неблагополучная семья, низкий социально-экономические статус, педагогическая запущенность и т. д.), – предпочтение отдается амбулаторному лечению и использованию растительных седатиков (комбинации экстрактов валерианы, мелиссы, мяты перечной, боярышника, бузины, зверобоя), а также свежеприготовленных отваров из травы пустырника, корней валерианы или специальных сборов успокоительных трав. Определенное значение имеет коррекция нарушений сна, питания, вегетативных расстройств, внутрисемейных отношений. При наличии резидуальной органической патологии назначаются ноотропы в дозах, не вызывающих гиперстимуляцию.
При недостаточной эффективности терапии в течение 2–3 недель, а это может указывать на возможность патохарактерологического формирования личности, может быть рекомендован переход на прием мягких нейролептиков: тиоридазина (в 4–7 лет – 20–30 мг/сут, в 8–14 лет – 30–100 мг/сут, с 14 до 17 лет – 30–150 мг/сут), алимемазина (0,125–0,25 мг/кг/сут или 2,5–15 мг/сут) или перициазина (2–20 мг/сут). Амбулаторное лечение может быть неэффективным, так как дети и особенно подростки могут обманывать, всячески противиться лечению, особенно если прием препаратов вызывает субъективный дискомфорт или приводит к появлению побочных эффектов.
В случаях неэффективности терапии мягкими нейролептиками их дозы могут быть увеличены либо назначены нейролептики с более выраженным седативным действием: хлорпротиксен (до 6 лет – по 0,5–2 мг/кг/сут, старше 6 лет – по 30–50 мг/сут, старше 13 лет – по 30–150 мг/сут), левомепромазин (до 12 лет – по 0,35–3 мг/сут, старше 12 лет – по 25–75 мг/сут), хлорпромазин (по 500 мкг/кг 4 раза в сутки).
При повышенной агрессивности, аффективной возбудимости, импульсивности, негативизме и упрямстве рекомендуют назначение небольших доз галоперидола (0,5–5 мг/сут) и солей лития (при возможности контролировать содержание лития в плазме крови). Положительные результаты получены назначением рисперидона в дозах, достаточных для коррекции поведения (от 0,5 до 2 мг/сут). Может быть рекомендован карбамазепин (от 50 до 200 мг/сут детям старше 3 лет, подросткам 15 лет и старше – по 400–600 мг/сут).
С целью коррекции вегетативных расстройств рекомендуют короткие курсы терапии транквилизаторами, такими как этифоксин (по 1–3 капсулы в сутки), гидроксизин (по 1–2 мг/кг/сут), тофизопам (детям 8–14 лет по 400–600 мг/сут), медазепам (от 10 до 18 лет – по 2 мг/кг/сут), бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (по 0,5–1 мг/сут).
Результаты терапии нередко бывают неутешительными, особенно в случаях раннего появления расстройства поведения, его стойкости и прогрессирования, чему немало способствует неблагоприятная социально-психологическая среда, контролировать которую врач чаще всего оказывается не в силах.
7) Терапия смешанных расстройств поведения и эмоций у детей и подростков (Корень Е.В., 2014). Имеются в виду нарушения поведения, вызванные депрессией, тревогой и иными аффективными нарушениями (гипоманиакальные и смешанные аффективные состояния). В случаях выраженных аффективных нарушений и расстройств поведения амбулаторное лечение сочетается со стационарным, с последнего и следует начинать.
При наличии депрессии, тревоги, тревожно-депрессивного настроения препаратами выбора являются следующие антидепрессанты: амитриптилин (в дозе 1,5–2,5 мг/кг/сут, для детей старше 12 лет – 25–100 мг/сут, старше 13 лет – 50–100 мг/сут, старше 14 лет – 50–150 мг/сут), мапротилин (детям старше 10 лет – по 30–75 мг/сут, старше 15 лет – по 75–150 мг/сут).
При преобладании тревожно-тоскливого настроения, наличии навязчивых явлений рекомендуют использовать флувоксамин (в дозе 50–200 мг/сут детям с 8 лет), сертралин (в дозе 25 мг/сут детям с 6 лет и по 50 мг/сут – с 12 лет), кломипрамин (30–200 мг/сут). Дозы антидепрессантов увеличивают постепенно, начиная с минимальных.
У пациентов с резидуально-органической церебральной недостаточностью, эмоциональной нестабильностью, склонностью к дисфорическим состояниям антидепрессанты сочетаются с небольшими дозами антиконвульсантов, обладающих нормотимическим эффектом, такими как карбамазепин (от 50 до 200 мг/сут детям старше 3 лет, по 400–600 мг/сут подросткам старше 15 лет), вальпроевая кислота (200–400 мг/сут в возрасте старше 15 лет).
Дисфорическия депрессия, сочетающаяся с нарушениями поведения и истериформными реакциями, лучше поддается терапии относительно высокими дозами антидепрессантов седативного или сбалансированного действия в комбинации с тиоридазидом (детям 4–7 лет – по 20–30 мг/сут, 8–14 лет – по 30–100 мг/сут, с 14 лет – по 30–150 мг/сут), алимемазином (в дозе 0,125–0,25 мг/кг/сут) или бромдигидрохлорфенилбензодиазепином (в дозе 0,5–1 мг/сут).
При повышенной аффективной возбудимости и импульсивности показаны тиаприд (детям с 7 лет – по 100–150 мг/сут) или такие корректоры поведения, как тиоридазин (детям 4–7 лет – по 20–30 мг/сут, 8–14 лет – по 30–100 мг/сут, с 14 до 17 лет – по 30–150 мг/сут), хлорпротиксен (детям до 6 лет – по 0,5–2 мг/кг/сут, старше 6 лет – по 30–50 мг/сут, старше 13 лет – по 30–150 мг/сут) или небольшие дозы перициазина (2–15 мг/сут).
При значительной или преобладающей тревоге антидепрессанты сочетают с анксиолитиками и транквилизаторами, особенно показаны этифоксин (по 2–3 капсулы в день), тофизопам (детям старше 14 лет – по 25–100 мг/сут), мепробамат (детям 3–8 лет – по 200–600 мг/сут, 8–14 лет – по 400–600 мг/сут), медазепам (детям старше 8 лет – по 2 мг/кг/сут) или гидроксизин (по 1–2 мг/кг/сут). Могут быть использованы растительные седатики, но это касается аффективных нарушений легкой степени.
Пациентам, у которых выявляются рудиментарные продуктивные психопатологические симптомы (обманы восприятия, персекуторные идеи), признаки процессуального нарушения мышления, состояния психомоторного возбуждения, тяжелое психопатоподобное поведение, ипохондрические кризы, истеро-кататонические явления, терапию антидепрессантами сочетают с назначением атипичных нейролептиков, из них более показаны трифлуоперазин (детям старше 7 лет – по 1–10 мг/сут, старше 12 лет – по 5–30 мг/сут), перфеназин (по 4–15 мг/сут).
Состояния психомоторного возбуждения купируют с помощью хлорпромазина в дозе 500 мкг 4 раза в сутки или препаратов с выраженным анксиолитическим действием, таких как клозапин (детям старше 5 лет – по 25–100 мг/сут), левомепромазин (по 0,35–3 мг/сут, детям старше 12 лет – по 25–75 мг/сут). У детей в возрасте 9–15 лет для купирования тяжелых тревожных, боязливых, тоскливых и дисфорических депрессий может быть использовано в/в капельное введение 0,5% раствора алимемазина или 1% раствора амитриптилина в 400 мл 0,9% раствора хлорида натрия.
Включение в комплекс лечения ноотропов сбалансированного и седативного действия особенно показано при наличии признаков церебральной резидуально-органической недостаточности. Используют аминофенилмасляную кислоту (детям до 8 лет – от 125 мг/сут, старше 8 лет – по 500–700 мг/сут), гопантеновую кислоту (по 0,25–30 г/сут в зависимости от возраста), глицин (по 0,1–1,0 г/сут в зависимости от возраста), ацетиламиноянтарную кислоту (от 10 до 30 мл/сут) или циннаризин (по 6,26–50 мг/сут).
8) Терапия эмоциональных расстройств с их началом преимущественно в детском возрасте (Корень Е.В., Дробинская А.О., 2014). Имеются в виду тревожные расстройства, вызванные разлукой, фобическое тревожное расстройство детского возраста, социальное тревожное расстройство у детей, расстройство сиблингового соперничества, другие эмоциональные расстройства в детском возрасте, а также неуточненное эмоциональное расстройство в детском возрасте. Основу лечения составляет психотерапия в разных ее вариантах, заметное место занимают физиотерапия (седативные ванны, электросон, массаж), назначение растительных седатиков.
Собственно психофармакотерапия назначается при выраженных и стойких тревожных расстройствах, сопровождающихся нарушением поведения и проблемами в психологическом и социальном функционировании. Наиболее предпочтительны в таких случаях анксиолитики (этифоксин), адаптогены и ноотропы с антитревожным эффектом (аминофенилмасляная кислота, гопантеновая кислота, глицин, магне В6).
При значительной выраженности и устойчивости тревоги, сниженном фоне настроения (что бывает практически всегда) рекомендуется назначение антидепрессантов в виде коротких курсов терапии (1–2 месяца). Препаратами выбора могут быть серотонинергические флувоксамин, сертралин, а также небольшие дозы мягких нейролептиков противотревожного действия (хлорпротиксен, сульпирид, алимемазин).
9) Терапия расстройств социального функционирования с их началом преимущественно в детском и подростковом возрасте (Корень Е.В., Куприянова Т.А., 2014). Имеются в виду элективный мутизм, реактивное расстройство привязанности, расстройство привязанностей в детском возрасте по расторможенному типу, другие и неуточненные расстройства социального функционирования в детском возрасте. Основное значение в терапии указанных расстройств имеют усилия по нормализации социальной среды обитания детей (работа с родителями, воспитателями, школьными педагогами), лечебно-педагогические мероприятия, психотерапия в различных ее вариантах. Психофармакотерапия используется для устранения имеющихся практически всегда эмоциональных и поведенческих расстройств, если они не поддаются коррекции немедикаментозными средствами.
При наличии тревоги и страхов целесообразно назначение анксиолитиков в виде коротких курсов лечения в амбулаторных условиях. Обычно назначаются также антидепрессанты сбалансированного действия, а пациентам с выраженным оппозиционным поведением и негативизмом – нейролептики с седативным эффектом (тиоридазин, хлорпротиксен или перициазин) в минимальных по возможности дозах.
10) Терапия тикозных расстройств (Корень Е.В., Марченко А.М., 2014). Тики подразделяются на транзиторное тикозное расстройство, встречающееся наиболее часто, хроническое двигательное и голосовое тикозное расстройство, комбинированное голосовое и множественное двигательное тикозное расстройство (синдром Туретта), другие тикозные расстройства, а также неуточненное тикозное расстройство. Эпизодические и не требующие терапии тики могут быть у практически здоровых детей с тормозимыми чертами характера.
Терапия тиков, как и прочих расстройств, комплексная, в которой психофармакотерапии отводится достаточно скромная роль. Медикаментозная терапия назначается в случаях, когда тики начинают оказывать значительное влияние на социализацию ребенка (игры, общение, воспитание, обучение и др.). Предпочтительна амбулаторная терапия, но при ее неэффективности, при выраженных и стойких тиках, сопровождающихся эмоциональными и поведенческими нарушениями, может быть показано лечение в стационаре.
В относительно легких случаях тикозного расстройства (простые тики, отсутствие осложняющих нарушений) используется физиотерапия (седативные ванны, электросон, массаж), назначаются растительные седатики (фитосборы, фитоадаптогены, экстракты валерианы и др.), психотерапия, а при наличии резидуально-органической и/или вегетодистонической симптоматики целесообразно назначение аминофенилмасляной кислоты (у детей до 8 лет – по 125 мг/сут, у детей постарше – по 500–750 мг/сут).
В более тяжелых случаях, существенно нарушающих социальное функционирование, препаратами первого выбора считаются нейролептики, регулирующие активность дофаминергической системы (в частности, путем блокирования постсинаптических D2-рецепторов).
Из типичных нейролептиков наиболее эффективным признан галоперидол (80% положительных результатов). Начальная доза галоперидола у детей составляет 0,25 мг/сут, в подростковом возрасте – 0,5 мг/сут. Дозу увеличивают постепенно, до наступления терапевтического эффекта – в течение 1–2 недель. У детей эта доза обычно составляет 1,5 мг/сут, у подростков – 5–15 мг/сут. Длительное улучшение удается поддерживать лишь у 20–30% пациентов. Терапии галоперидолом препятствует достаточно высокая частота развития экстрапирамидного синдрома. Из других препаратов этого класса следует отметить флуфеназин (начальная доза у детей – 1–2 мг/сут, терапевтическая доза – 5 мг/сут; у подростков – соответственно 3–4 мг/сутки и 10 мг/сут), а также пимозид (от 1 мг/сут у детей и от 3 мг/сут у подростков). Флуфеназин и пимозид менее эффективны, но лучше переносятся, так как не вызывают серьезных побочных эффектов, как галоперидол.
Из атипичных нейролептиков лучше изучен и доказанно эффективен рисперидон (1 мг/сут – у детей, 2–4 мг/сут – у подростков). Используют и другие атипичные нейролептики: зипрасидон (80–160 мг/сут), оланзапин (5–10 мг/сут), квиатепин (50–200 мг/сут), арипипразол (5–10 мг/сут). Кроме того, назначаются селективные антагонисты D2-рецепторов с малым антипсихотическим действием: сульпирид (детям – по 5–10 мг/кг/сут, подросткам – до 100 мг/сут), тиаприд (детям от 7 до 12 лет – по 0,05 внутрь 1–2 раза в день, подросткам – до 300 мг/сут p/о).
При множественных и резистентных к терапии тиках показано комбинированное применение галоперидола с клоназепамом (детям до 12 лет – по 0,5 мг) или нормотимиками (карбамазепином в возрастных дозах) в сочетании с диуретиками (ацетазоламидом или гидрохлоротиазидом + триамтереном) и цереброваскулярными препаратами (циннаризином, этилметилгидроксипиридином сукцинатом, винпоцетином).
В особо трудных случаях (сочетании тиков с обсессивно-компульсивной симптоматикой, в частности при синдроме Туретта) используют комбинации нейролептиков с относительно высокими дозами антидепрессантов, обладающих доказанной антиобсессивной активностью: флувоксамин (по 50–100 мг/сут детям с 8 лет, подросткам – до 200 мг/сут), сертралин (от 50 мг/сут у детей до 150–200 мг/сут у подростков), кломипрамин (от 50 мг/сут у детей до 75–150 мг/сут у подростков).
Кроме того, в резистентных к терапии случаях, особенно при сочетании тиков с гиперкинетическими расстройствами, может быть полезным назначение стимуляторов постсинаптических альфа2-адренорецепторов и центральных имидазолиновых рецепторов. Это клонидин и гуанфацин (начальная доза для детей – 0,025 мг/сут внутрь с последующим увеличением до 0,05–0,45 мг/сут).
11) Терапия других эмоциональных расстройств и нарушений поведения, начинающихся обычно в детско-подростковом возрасте (Корень Е.В., Куприянова Т.А., 2014). Имеется в виду обширная группа разнородных расстройств, в которую включены: 1) неорганический энурез и энкопрез; 2) расстройства питания у младенцев и в детском возрасте; 3) пика, или поедание несъедобных веществ в младенчестве и детстве; 4) двигательные стереотипии или патологические привычки; 5) заикание и речь взахлеб (тахилалия, полтерн, запинки речи); 6) другие специфические поведенческие и эмоциональные расстройства с их началом в детско-подростковом возрасте; 7) неуточненные поведенческие и эмоциональные расстройства с их началом в детско-подростковом возрасте.
Лечение комплексное, проводится обычно амбулаторно. Предпочтение отдается психосоциальным, психокоррекционным, логопедическим и психотерапевтическим мероприятиям (индивидуальная психотерапия, семейная психотерапия, поведенческая терапия и др.). Медикаментозная терапия по возможности щадящая, имеет симптоматическое значение и направлена на устранение сопутствующих эмоциональных и поведенческих нарушений.
Психофармакотерапия включает обычно препараты с анксиолитическим и мягким седативным действием в сочетании с общеукрепляющей терапией. При функциональном энурезе режимные мероприятия (определенная диета, подъем ночью и др.) сочетаются с назначением оксибутинина (детям старше 5 лет по 5 мг 2–3 раза в сутки) или трициклических антидепрессантов (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин) в возрастных дозах от 10 до 50 мг на ночь.
При наличии резидуально-органической недостаточности головного мозга показано курсовое назначение (2–3 месяца) ноотропов седативного и сбалансированного действия, таких как аминофенилмасляная кислота (детям младше 8 лет – по 125 мг/сут, старше 8 лет – по 500–750 мг/сут), гопантеновая кислота (от 500 до 1000 мг/сут в зависимости от возраста).
12) Снотворные средства, терапия нарушений сна (Машковский М.Д., 2010; Васильева А.В., Карвасарский Б.Д., 2014). Гипнотики – самостоятельная группа препаратов, используемых для терапии нарушений сна. В настоящее время на фармацевтическом рынке предлагается большое число препаратов, которые образуют 4 группы.
Таблица «Гипнотики»
|
Гипнотики первого поколения (препараты с различным механизмом действия) |
Барбитураты, антигистаминные препараты, фенобарбитал, циклобарбитал + диазепам, секобарбитал и амобарбитал, доксиламин |
|
Гипнотики второго поколения (бензодиазепины) |
Нитразепам, триазолам, темазепам, флуразепам, флунитрозепам |
|
Гипнотики третьего поколения (Z-препараты) |
Зопиклон, золпидем, залеплон |
|
Гипнотики четвертого поколения (синтетические аналоги мелатонина) |
Мелатонин |
1. Барбитураты. Назначение барбитуратов в качестве гипнотиков в настоящее время весьма ограничено в связи с рядом негативных эффектов (низкий терапевтический индекс, высокий риск развития толерантности и зависимости, выраженный синдром отмены и др.). Редко, но все еще используются при нарушениях сна у взрослых фенобарбитал, циклобарбитал + диазепам, секобарбитал и амобарбитал. Гипнотический эффект барбитуратов выражается в сокращении латентной стадии сна и уменьшении его фрагментации. Рекомендации по использованию барбитуратов при лечении расстройств сна у детей и подростков отсутствуют.
2. Бромурал (бромизовал). Один из старейших гипнотиков, который может назначаться детям в качестве успокаивающего и снотворного препарата при хорее, коклюше. Доза – 0,03–0,1–0,25 на прием в зависимости от возраста, при коклюше – иногда вместе с кокаином.
3. Антигистаминные препараты – доксиламин (донормил), дифенингидрамин (димедрол). Доксиламин при лечении детей не используется. Димедрол иногда назначается детям в качестве успокаивающего и снотворного средства самостоятельно или в сочетании с другими снотворными (в возрасте до 1 года – по 0,002–0,005 г, от 2 до 5 лет – по 0,005–0,015 г, от 6 до 12 лет – по 0,015–0,03 г на прием. К снотворному эффекту средств данной группы достаточно быстро развивается толерантность, возможно появление серьезных побочных действий (парадоксальное возбуждение, холинолитические эффекты).
4. Гипнотики 2-го поколения. Снотворный эффект производных бензодиазепина вызван влиянием на подтип бензодиазепинового рецептора, расположенного преимущественно в кортикальной и субкортикальной областях и ответственного за появление собственно гипнотического действия. Другие подтипы бензодиазепинового рецептора связаны с седативным, миорелаксирующим действием, что выражается при лечении производными бензодиазепина побочными эффектами.
При лечении пресомнических расстройств (трудностей засыпания) используются в основном триазолам, мидазолам и бротизалам как препараты с коротким периодом полувыведения (1,5–5 часов) и отсутствием кумулятивного эффекта (феноменов последействия). В ночь приема может быть «рикошетная инсомния» с последующей антероградной амнезией.
При лечении интерсомнических и постсомнических расстройств (поверхностный сон, ночные пробуждения, ранние утренние пробуждения, тревога при пробуждении от сна и в дневные часы) назначают препараты длительного действия с периодом полужизни 18–30 часов: нитразепам (эуноктин), флунитрозепам (рогипноль), флуразепам, темазопам (сигнопам). Нитразепам обладает также анксиолитическим, седативным, миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Рекомендации по использованию бензодиазепиновых гипнотиков у детей и подростков отсутствуют.
5. Гипнотики 3-го поколения. Препараты взаимодействуют только с бензодиазепиновыми рецепторами первого типа, ответственными за собственно гипнотический эффект. Они имеют минимальное влияние на фазы сна, незначительно подавляют медленный сон и REM-фазу. В сравнении с бензодиазепинами имеют схожую эффективность, но вызывают меньше побочных эффектов, наиболее частые из них – нарушения памяти и психомоторная заторможенность. Основные препараты: зопиклон, золпидем, залепнол.
Рекомендации по лечению нарушений сна такими гипнотиками у детей отсутствуют. Подросткам старше 15 лет можно назначать только золпидем в дозе 10 мг непосредственно перед сном, запивая прием достаточным количеством жидкости и не ранее чем через 30 минут после еды.
6. Гипнотики 4-го поколения. К этой группе препаратов относят синтетические аналоги мелатонина. Мелатонин оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Ускоряет засыпание, улучшает качество сна, снижает число ночных пробуждений, делает сновидения более яркими, эмоционально насыщенными. Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов. Назначается при нарушении нормального циркадианного ритма, нарушениях сна, сезонных депрессивных расстройствах. Рекомендации по использованию препарата у детей и подростков отсутствуют.
Во избежание передозировки и нежелательных побочных эффектов, рекомендуем сдать анализ на концентрацию препарата в крови! Позвоните нам