Терапия алкогольного абстинентного синдрома

Наиболее очевидным и давно известным (даже на бытовом уровне) подходом к купированию ААС является потребление этилового алкоголя («опохмеление»). При всей очевидности этого решения следует подчеркнуть, что такой подход к купированию ААС лишь поддерживает и усиливает этаноловую аддикцию, способствует прогрессированию алкоголизма и утяжелению сопутствующей висцеральной патологии (Мастеропуло А.П., Комиссарова И.А., 1998). Не удивительно, что в настоящее время стратегия опохмеления (Naranjo C.A., Sellers E.M., 1986) может рассматриваться как опасный и нежелательный анахронизм в наркологической практике (даже в качестве терапии «отчаяния»). К сожалению, в ряде угрожающих жизни клинических состояний до сих пор приходится применять этиловый спирт на фоне других препаратов (Сачков Н.В. и др., 2000).

Безусловно более прогрессивным подходом к фармакотерапии ААС является использование снотворных средств из группы барбитуратов. Однако, несмотря на наличие анксиоседативного, снотворного и противосудорожного свойств, применение барбитуратов для купирования ААС не получило заметного распространения (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976). Так, ввиду высокой кросс-толерантности этих препаратов с алкоголем (Мастеропуло А.П., Комиссарова И.А., 1998), для достижения снотворного эффекта требуется почти 3-х кратное увеличение терапевтических дозировок этих средств (Энтин Г.М., 1990). Это ещё более увеличивает опасность развития множественных побочных действий барбитуратов (прямое угнетение дыхательного центра, изменение структуры сна, феномен сомато-вегетативного последействия с явлениями депрессии, высокий аддиктивный потенциал с ускоренным формированием тяжёлой зависимости). Кроме того, индукция ферментов монооксигеназного метаболизма в печени на фоне применения барбитуратов приводит к искажению фармакокинетики других лекарственных средств (Щербаков В.М., Тихонов А.В., 1995; Bornheim L.M., Correia M.A., 1989; Guengeirich F.P., 1989). Важно подчеркнуть, что о издержках применения препаратов барбитуровой кислоты сообщалось ещё в фундаментальной монографии Молохова А.Н. и Рахальского Ю.Е. (1959).

Невзирая на очевидные издержки использования этилового алкоголя и барбитуратов при  ААС, этот подход до сих пор находит сторонников. Так, например, в ряде публикаций, пособий и монографий предлагается сочетанное использование этанола и фенобарбитала (смесь Попова Е.А.) с целью купирования ААС (Энтин Г.М., 1990). Обсуждая такой комбинированный подход к терапии ААС, следует учитывать чрезвычайно высокую опасность потенцированного угнетения ЦНС, чреватого остановкой дыхания.

Значительно более широко распространённым и общепризнанным подходом к медикаментозному купированию ААС является применение бензодиазепиновых анксиолитиков, обладающих транквилизирующим эффектом, тимоаналептической и противосудорожной активностью, вегетостабилизирующим действием и гипногенным потенциалом практически без искажения структуры сна (Бажин А.А., 1999; Смулевич А.Б. и др., 1999; Сиволап Ю.П., 2002; Guthrie S.K., 1989). Важно добавить, что бензодиазепины практически не оказывают влияния на монооксигеназную систему печени (Михайлов И.Б., 1999; Naranjo C.A., 1985; Sellers E.M., Naranjo C.A., 1985). Применение бензодиазепинов для купирования ААС нередко рассматривают в качестве эталонной стратегии лечения алкогольной абстиненции (Шиньон Ж.М., 1991, 1992; Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., 1996; Meyer R. F. et al., 1986). Вместе с тем, использование бензодиазепинов не лишено очевидных издержек.

Во-первых, известен феномен кросс-толерантности бензодиазепинов и алкоголя (Мастеропуло А.П., Комисарова И.А., 1988; Skinner Ph.D., 1985).

Во-вторых, бензодиазепиновые транквилизаторы обладают известным аддиктивным потенциалом, что при продлённом применении может вызвать смену этаноловой аддикции на бензодиазепиновую (Hore B., 1974; Kissin B., 1979; Cappell H., Le Blanc A.E., 1981; Satel S.L. et al., 1983; Meyer R.E., 1989).

В-третьих, данная группа транквилизаторов обладает центральным миорелаксирующим действием, что обусловливает появление побочных действий, тягостно переносимых рядом больных (Михайлов И.Б., 1999, 2001; Федюкович Н.И., 2001).

И, наконец, в рамках современной концепции доказательной медицины (Власов В.В., 2001; Гринхальт Т., 2003) до сих пор не получено убедительных свидетельств о том, что эти транквилизаторы действительно сокращают сроки купирования ААС.

Наличие выраженной седативной активности у ряда нейролептиков позволяет рассматривать их использование как ещё один подход к лечению алкогольной абстиненции (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Даренский И.Д., 2002; Ditman K.S., 1967). Седативное действие нейролептиков во многом связано с их адренолитическим действием, которое проявляется на уровне ретикулярной формации (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976; Михайлов И.Б., 2001). Адреноблокирующая активность нейролептиков, по-видимому, вносит вклад также в ограничение симпатических влияний на висцеральном и соматическом уровнях. Специфическое, антипсихотическое действие этих препаратов связано с блокадой дофаминовых (Д-2) рецепторов преимущественно в мезолимбическо-мезокортикальных структурах мозга (Катцунг Б.Г., 1998; Михайлов И.Б., 1999, 2001). В настоящее время неясно, насколько причастно собственно антипсихотическое действие нейролептиков к их ААС-купирующей активности. Несмотря на признанную эффективность антипсихотических средств в купировании ААС (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976; Fox R., 1967), их множественные побочные эффекты (увеличение судорожной готовности, экстрапирамидные расстройства, злокачественный нейролептический синдром, артериальная гипотензия, аффективные последствия, нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, агранулоцитоз) ограничивают возможность использования нейролептиков для лечения алкогольной абстиненции (Штерева Л.В. и др., 1971; Ерышев О.Ф. и др., 2002).

Изменения адренергической активности в период ААС послужили основанием для использования агониста a-2 адренорецепторов – клонидина (клофелина). Однако, его ААС-купирующая активность оказалась более чем «скромной» (Мастеропуло А.П., Комиссарова И.А., 1988). Установлено, что клонидин уступал «эталонному» препарату (диазепаму) по седативному действию (Wilkins A.J. et al., 1983), а также по гипотензивному и гипотермическому эффектам (Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., 1996).

Для лечения проявлений ААС, связанных с избыточной активацией симпато-адреналовой системы, можно применить неселективный β-адреноблокатор – пропранолол (Минко А.И., Линский И.В., 2003). Это средство обладает достаточно выраженным побочным анксиолитическим действием, ослабляет тремор и, что очень важно, эффективно купирует нарушения сердечного ритма, часто встречающиеся при ААС (Bogin R. et al., 1986; Naranjo C.A., Sellers E.M., 1986). Невзирая на это, в литературе сообщается о том, что терапевтическая эффективность β-адреноблокаторов при ААС выражена «меньше, чем следовало ожидать» (Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., 1996). В частности, указывается, что пропранолол не вызывает значимого снижения выраженности таких последствий алкогольной интоксикации как чувство общей тяжести, головная боль и нервозность. Важно добавить, что у одной трети пациентов, получавших пропранолол, развивается псевдогаллюцинаторный синдром (Hartwell B.L., Mark J.B., 1986). Особенности действия пропранолола заставляют с осторожностью смотреть на возможность его применения для лечения алкогольной абстиненции.

Избыточная активация симпато-адреналовой системы при ААС приводит к усилению потока ионов кальция из внеклеточного сектора в клетки различных органов и тканей (Ross D.H., 1977; Little H.J. et al., 1986; Meltzer H.L., 1986). Этот процесс рассматривается как один из ключевых механизмов развития артериальной гипертензии и приступов стенокардии, зачастую осложняющих ААС (Altura B.M. et al., 1983; Altura B.M., Altura B.T., 1987). Очевидным путём коррекции этого патогенетического механизма является использование средств из группы антагонистов кальция. Данные лекарственные средства не обладают самостоятельным анксиоседативным эффектом, но способны потенцировать седативный эффект бензодиазепинов, барбитуратов и ГАМК (Carlen P.L. et al., 1985; Draski L.J. et al., 1985; Carvalho C.A.M. et al., 1986; Leslie S.W., 1986). Кроме того, антагонисты кальция обладают клинически значимой противосудорожной активностью (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1997). В эксперименте на животных были получены убедительные результаты о том, что использование антагонистов кальция при ААС может рассматриваться как отдельное «неседативное» направление фармакологической коррекции не только ААС, но и морфинной абстиненции (Van Ree J.M., De Wield D., 1985; Del Pozo E. et al., 1987). Вместе с тем, это направление не получило широкого распространения в практике клинической наркологии. Не исключено, что последнее обусловлено хорошо известными нежелательными побочными действиями различных антагонистов кальция (Катцунг Б.Г., 1998; РЛС, 2003). В первую очередь, это касается антагонистов кальция дигидропиридиновой природы, которые могут вызывать ортостатическую гипотензию и рефлекторную активацию симпато-адреналовой системы, а также верапамила, применение которого часто ведёт к развитию атонического запора (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1997). Применение современных антагонистов кальция из группы дигидропиридинов - амлодипина требует слишком длительного времени (6-7 суток) для достижения уровня «стабильного равновесия», когда начинает проявляться его фармакологическое действие (Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., 1998). По данным Бокий И.В. и Лапина И.П. (1976) за этот период времени может произойти самопроизвольное купирование ААС.

Отдельного внимания в качестве средств купирования ААС заслуживают лиганды рецепторов ГАМК(Б)-подтипа – фенибут и баклофен. Эти средства являются антагонистами эндогенного анксиогена β-фенилэтиламина, способствуют уменьшению выделения возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата), обладают транквилизирующим и гипотензивным действием и практически лишены аддиктивного потенциала (Бокий И.В., Удальцова М.С., 1979; Аничков С.В., 1982; Данилин В.П. с соавт., 1986; Оттер М.Я., Нурманд Л.Б., 1984; Гольдблат Ю.В., Лапин И.П., 1986; Лапин И.П., 1988, 1989; Хаунина Р.А., Лапин И.П., 1989; Мехилане Л.С. с соавт., 1990; Михайлов И.Б., 1999; Lapin I.P., 1990). Следует подчеркнуть, что анксиоседативный и гипотензивный эффекты баклофена считаются его побочными действиями (Катцунг Б.Г., 1998). Важным достоинством баклофена является его выраженная антикрейговая активность, проявляющаяся как в отношении алкоголя, так и ряда наркотиков (Крупицкий Е.М., 2003).

К сожалению, в рамках современного направления доказательной медицины до сих пор не проведён сопоставительный анализ клинической эффективности и безопасности использования этилового алкоголя, барбитуратов, нейролептиков и лигандов рецепторов ГАМК(Б)-подтипа при алкогольной абстиненции.

Заслуживает внимания целенаправленная проверка концепции профессора Лапина И.П. о возможности использования гипотетических эндогенных лигандов бензодиазепиновых рецепторов (БДР) - инозина и никотинамида в качестве средств купирования ААС (Лапин И.П., 1983, 1985). Считается, что возможное ААС-купирующее действие этих веществ обусловлено их конкуренцией с возбуждающими кинуренинами (ВК) на уровне БДР. В соответствии с концепцией Лапина И.П. ВК (L-кинуренин и хинолиновая кислота) являются метаболитами кинуренинового шунта обмена триптофана (Лапин И.П., 1980; Лапин И.П., Рыжов И.В., 1985; Gal E.M.,Sherman A.D., 1980; Yong S.N. et al., 1983; Haefely W.,1986). При этом известно, что интенсивность функционирования кинуренинового шунта драматически усиливается в период ААС (Цхомелидзе Г.Г. и др., 1992; Braestrup C. et al., 1982; Stone T.B., Connick J.H., 1985). ВК извращают функциональную активность БДР за счёт инверсного действия или блокады, а также  индуцируют триптофанпирролазу (ТП) (Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., 1996; Lapin I.P., 1985, 1997; Oretti R.G. et al., 1998). Кроме того, они диспропорционально ингибируют активность глутаматдекарбоксилазы (ГДК) и ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т), в результате чего темп разрушения ГАМК начинает преобладать над синтезом этого тормозного медиатора (Рыжов И.В., Лапин И.П., 1986). Гипотетические агонисты рецепторов ГАМК(А)-подтипа, никотинамид и инозин (рибоксин), предположительно нормализуют активность ТП, ГДК и ГАМК-Т, что усиливает ГАМК-позитивную трансмиссию в ЦНС (Кладницкий А.В., Мухин А.Г., 1988; Вострикова Э.П., Мельник В.И., Макарчук В.А., 1993; Molina V.A. et al., 1985). Однако, по данным Кучмеровской Т.М. (1988) модулирующее действие никотинамида на процессы ГАМК-передачи в мозге определено как «незначительное», а сведений о ГАМК-позитивном эффекте рибоксина в литературе не приводится вообще. Отмечен благоприятный эффект этих средств в отношении функции печени при алкогольных гепатозах (Катцунг Б.Г., 1998; Михайлов И.Б., 1999, 2001). Однако высокие дозы никотинамида могут оказаться  гепатотоксичными и привести не только к усилению предсуществующего алкогольного стеатоза печени, но и самостоятельно вызвать развитие жировой дистрофии этого органа (Радбиль О.С., 1976). Никотинамид оказался неэффективным препартом в купировании ААС (Мельник В.И., 2003).

Учитывая нарастающий интерес к патогенетической роли киндлинга в развитии абстинентных расстройств при алкоголизме следует уделить отдельное внимание рассмотрению антиконвульсантов в качестве ААС-купирующих средств (Альтшулер В.Б. и др., 2003; Ballenger J.C., Post R.M., 1984; Macdonald R.L. et al., 1985). Одним из давно известных антиконвульсантов, применяющихся в этих целях и в настоящее время, является фенитоин (дифенилгидантоин) (Минко А.И., Линский И.В., 2003; Wilbur R., Kulik F.A., 1981). В отличие от производных барбитуровой кислоты и бензодиазепинов, фенитоин обладает значительно менее выраженной гипноседативной активностью. В основе противосудорожного эффекта фенитоина лежат модуляция мембранных токов натрия, калия и кальция, а также - изменения норадренергических, холинергических и ГАМК-ергических процессов (Аксентьев С.Б., Левинский М.В., 1990; Катцунг Б.Г., 1998). В терапевтических концентрациях это вещество связывается с натриевыми каналами и продлевает состояние их инактивации, а также способствует стабилизации нейрональной мембраны в целом. Использование фенитоина сопряжено с рядом серьёзных побочных эффектов - диплопии и атаксии, гирсутизма и гиперплазии соединительной ткани, а в ряде случаев вызывает лекарственную лимфаденопатию, трудноотличимую от злокачественной лимфомы. Сообщается также о случаях фенитоининдуцированного агранулоцитоза и мегалобластической анемии (Бруххаузен Ф. и др., 1996; Самуэльс М., 1997).

В высоких концентрациях фенитоин подавляет высвобождение норадреналина и серотонина, а также усиливает захват дофамина. На фоне ААС это может привести к усугублению депрессивных расстройств, закономерно сопровождающих алкогольную абстиненцию. Кроме того, фенитоин склонен к кумуляции и способен повышать активность микросомальных ферментов печени, что искажает фармакокинетику других лекарственных средств (Щербаков В.М., Тихонов А.В., 1995). Всё это существенно снижает возможности использования фенитоина как ААС-купирующего средства.

Имеются единичные сообщения о применении конвулекса (вальпроата натрия) в качестве ААС-купирующего комплекса (Козловский В.Л. и др., 1993; John G.R.et al., 1985; White E.J., Bradford H.F., 1986). Принято считать, что производные вальпроевой кислоты оказывают своё действие за счёт подавления ГАМК-Т, что снижает темп биодегенерации ГАМК и приводит к её накоплению в ЦНС (Раевский К.С. и др., 1985; Мдзинаришвили А.Л., Молодавкин Г.М., 1988; Левинский М.В., 1989; Козловский В.Л. и др., 1993; Михайлов И.Б., 1999; Kausen I. et al., 1984). Вместе с тем, в последние годы появились данные о том, что значимый противосудорожный эффект вальпроата проявляется уже в концентрациях, недостаточных для ингибирования ГАМК-Т (Катцунг Б.Г., 1998).

В связи с этим в качестве дополнительных механизмов антиконвульсивного действия вальпроевой кислоты рассматривается снижение содержания аспартата в мозге и прямое активирующее действие на калиевые каналы, что приводит к гиперполяризации нейрональных мембран (Аксентьев С.Б., Левинский М.В., 1990).

Седативный эффект вальпроата выражен слабо, но может резко усилиться при комбинации с фенобарбиталом (Wilbur R., Kulik F.A., 1981). К числу нежелательных побочных действий вальпроата относится также подавление метаболизма барбитуратов и других противосудорожных средств - фенитоина и карбамазепина (Михайлов И.Б., 2001; РЛС, 2003). Ограниченный объём сведений об эффективности производных вальпроевой кислоты в лечении алкогольной абстиненции не позволяет составить аргументированное мнение о его преимуществах и недостатках в сравнении с другими ААС-купирующими средствами. Вместе с тем, следует подчеркнуть целесообразность такого сопоставления, поскольку применение вальпроата при ААС оказалось эффективным способом купирования этого состояния и по крайней мере, предположительно, более безопасным, чем использование фенитоина и барбитуратов (Мельник В.И., 2003).

Самого пристального внимания заслуживает рассмотрение ААС-купирующей активности финлепсина (карбамазепина) (Шамшин В.П. и др., 1987; Хохлов А.Л., 1988; Гонопольский М.Х., Адильханова К.А., 1989; Бохан Н.А. и др., 1997; Иванец Н.Н. и др., 2000; Ballenger J.C., Post R.M., 1984). Механизмы противосудорожного действия финлепсина многообразны. Ряд авторов сообщает о ГАМК-ергической природе антиконвульсивного эффекта финлепсина (Козловский В.Л., 1993). Другие исследователи считают, что противосудорожный эффект финлепсина не зависит от ГАМК-ергической системы и опосредуется блокадой натриевых каналов нейрональной мембраны (Аксентьев С.Б., Левинский М.В., 1990; Катцунг Б.Г., 1998). Выраженное сокращение сроков купирования алкогольной абстиненции при монотерапии финлепсином позволяет рассчитывать на непродолжительное применение этого средства и относительно низкую частоту нежелательных побочных действий. Тем не менее, следует помнить, что финлепсин обладает способностью значительно увеличивать активность микросомальных ферментов печени, что резко снижает эффективность одновременного применения других лекарственных средств. Более того, финлепсин способен к «самоиндукции», что вызывает двукратное увеличение его клиренса при применении в течение месяца (Катцунг Б.Г., 1998; Михайлов И.Б., 1999, 2001).

Есть основания полагать, что финлепсин обладает не только антикиндлинговой, но и нормотимической активностью при абстинентных расстройствах (Ревзин В.Л., Гузиков Б.М., 2000; Gallant D.M., 1989, 1990). Высокая эффективность этого средства при ААС продемонстрирована с позиций доказательной медицины (Malkolm R. et al., 1989). Важно подчеркнуть, что финлепсин является соединением трициклической структуры (Бруххаузен Ф. и др., 1996), схож с имипрамином, и в силу этого обладает не только противосудорожной, но и антидепрессивной активностью (Волчегорский И.А., Мельник В.И., 2004; Ballenger J.C., Post R.M., 1980; Adamec R.E., 1990). Не исключено, что именно антидепрессивная активность финлепсина лежит в основе его быстрого ААС-купирующего действия. С этих позиций в условиях ААС финлепсин можно рассматривать как средство, превосходящее по эффективности современные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Правомерность этой точки зрения иллюстрируется тем, что для клинического проявления антидепрессивного действия СИОЗС необходим их регулярный приём в течении двух-трёх недель (Вейн А.М. и др.,  2002), в то время, как даже самопроизвольное купирование ААС происходит обычно в пределах до 5 суток (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976). Стоит добавить, что на фоне медленного развития терапевтического эффекта современных СИОЗС может возникнуть их серьёзный побочный эффект – серотониновый синдром (Катцунг Б.Г., 1998; РЛС, 2003), некоторые проявления которого (агрипния и артериальная гипертензия) сходны с наиболее значимыми клиническими проявлениями ААС.

Таким образом, в литературе приводятся многочисленные, но недостаточно систематизированные данные об ААС-купирующей активности лекарственных средств, принадлежащих к разным фармакологическим группам. К сожалению, эти сведения не позволяют осуществить рациональный выбор наиболее эффективных, безопасных и доступных ААС-купирующих средств. Это связано с тем, что лишь немногие фармако-наркологические исследования выполнены с учётом современных требований доказательной медицины (Крупицкий Е.Н., 2003). Более того, даже в тех случаях, где эти требования казалось бы были соблюдены (Mueller T.I., 1997), зачастую отсутствовал положительный контроль, т.е. общепризнанный «золотой стандарт» терапии обсуждаемого состояния. По-видимому, из гипотетического перечня наиболее эффективных и одновременно безопасных средств купирования ААС можно уже apriori исключить этиловый алкоголь, барбитураты и нейролептики.

Другим обстоятельством, значительно затрудняющим рациональные суждения о более или менее выраженной ААС-купирующей активности лекарственных средств, является их использование в комплексе с веществами из других фармакологических групп (Wilbur R., Kulik F.A., 1981; John G.R. et al., 1985; Naranjo C.A., Sellers E.M., 1986; De Oliveria I.R. et al., 1993). Проблема полипрагмазии является проблемой не только фармакотерапии в наркологии, но и медицины в целом.

Обсуждая нерациональную избыточность фармакотерапии в наркологии, необходимо отметить существование немедикаментозных психотерапевтических подходов к купированию абстинентных расстройств. Вполне возможно, что многие из использующихся в практике средств лечения ААС оказываются эффективными благодаря не столько своей собственно фармакологической активности, сколько по механизму положительного плацебо-эффекта (Гамбург А.Л. и др., 1978,1983; Лапин И.П., 2000; Аведисова А.С. и др., 2003; Волчегорский И.А., Мельник В.И., 2004; Brody H., 1980; Sellers E.M., Naranjo C.A., 1986). К большому сожалению, в литературе данные о сравнительном анализе клинической эффективности суггестивной плацебо-терапии с собственно фармакологическими подходами к лечению ААС до сих пор представлены недостаточно (Мельник В.И., Мельник Б.В., Сергеева П.В., 1999).

 

Вернуться к содержанию книги