Проведено исследование 74 больных шизофренией с разными типами течения (F20.01, F20.02 и F20.03 по МКБ-10), включающее определение параметров сывороточных антител к вирусам группы герпеса методом иммуноферментного анализа. Выявлены связи выраженности психопатологических симптомов со специфическими антителами больных, характерные для разных типов течения шизофрении.
В настоящее время герпетические инфекции занимают одно из ведущих мест среди вирусных заболеваний человека, участвуя в патогенезе разнообразных заболеваний (атеросклероз, онкологические заболевания и др.). Для герпес-вирусов характерны пожизненное персистирование в организме человека и патогенное воздействие в первую очередь на клетки кровеносной, нервной и иммунной систем. Вне активного периода вирус сохраняется в нервных ганглиях и клетках крови, при обострении заболевания наблюдается виремия, способствующая повышению проницаемости биологических барьеров [1]. ДНК герпес-вирусов способна встраиваться в геном человека и передаваться по наследству, с возможностью последующей активизации инфекционного процесса под воздействием экзогенных факторов [6]. Это дает основание предположить вероятность участия нейротропных герпес-вирусов в развитии шизофрении. Действительно, вирусной теории шизофрении более 100 лет [11], и в настоящее время накоплено значительное количество данных о связи шизофрении с вирусной и, в частности, герпетической инфекцией. Так, установлено наличие статистически значимой связи между шизофренией и заражением вирусом простого герпеса 2-го типа ВПГ-2 [21].
D. Krause и соавт. (2010) показали более высокие титры антител к нейротропным инфекционным агентам, в частности ВПГ, цитомегаловирусу (ЦМВ) и вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) у больных шизофренией по сравнению с контролем [24]. Ряд исследований демонстрируют зависимость между титрами сывороточных специфических антител к ВПГ-1 и ВЭБ и выраженностью некоторых психопатологических симптомов [24-26, 28-30]. Выявлена резистентность шизофрении у пациентов с цитомегаловирусной инфекцией по отношению к психотропной терапии (2). В то же время F.B. Dickerson и соавт. (2003) получили положительные результаты лечения шизофрении у больных, серопозитивных к ЦМВ, противогерпетическими препаратами, правда, не подтвердившиеся их более поздним исследованием [22, 23]. K.M. Prasad и соавт. (2012) [26] описали снижение выраженности когнитивного дефицита у ВПГ-1 - серопозитивных больных шизофренией на фоне противогерпетической терапии. Полученные на современном этапе данные позволяют делать предположения о механизмах связи герпетической инфекции с симптомами шизофрении. В частности описано нарушение клеточного дыхания в связи с поражением лимфоцитов ВЭБ у больных шизофренией [27]. Выявлена связь симптомов шизофрении с репликацией ЦМВ [22]. D. Krause и соавт. (2010) склонны связывать проявления шизофрении не с влиянием конкретного инфекционного агента, а с иммунным ответом центральной нервной системы (ЦНС) на нейротропную инфекцию [24].
Таким образом, получено значительное количество данных, говорящих в пользу участия герпетической инфекции в развитии шизофренического процесса. Однако они носят незавершенный и фрагментарный характер.
Цель
Целью проведенного исследования явилось изучение взаимосвязей между уровнями сывороточных антител (АТ) к вирусам ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и ВЭБ и клиническими проявлениями шизофрении с различными типами течения заболевания.
Материал и методы
В исследование были включены 74 больных шизофренией. Клиническая диагностика шизофрении осуществлялась по критериям систематики НЦПЗ РАМН и МКБ-10. У 27 больных (1-я группа) была диагностирована приступообразно-прогредиентная шизофрения с тенденцией к переходу в непрерывное течение с сохранением редуцированной параноидной симптоматики в ремиссиях, стабильным или нарастающим дефектом (F20.00, F20.01 по МКБ-10), у 16 (2-я группа) - приступообразно-прогредиентная с ремиссиями более высокого качества с сохранением рудиментарных субпсихотических проявлений, стабильным дефектом (F20.02), у 31 (3-я группа) - рекуррентная с полными ремиссиями (F20.03). Для оценки тяжести психопатологической симптоматики дополнительно использовалась шкала BPRS. Ни у кого из изученных больных не выявлено тяжелых соматических заболеваний, органических заболеваний ЦНС, алкогольной и наркотической зависимости.
Характеристика выборки представлена в табл. 1.
Иммунологические исследования проводились в Клинике новых медицинских технологий "АрхиМед", сертифицированной для проведения серийных лабораторных анализов (лицензия № 50-01-000893), и включали определение уровня сывороточных IgM и IgG к ВПГ 1-го и 2-го типов, ЦМВ и ВЭБ методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с применением моноклональных антител. Использовались наборы фирмы "Вектор-Бест". Значения считались отрицательными при ОП ниже CutOf.
Контрольная группа включала 10 психически здоровых лиц, сопоставимых с основной выборкой по полу и возрасту, которые обратились в лабораторию "АрхиМед" для профилактического обследования.
Статистическая обработка данных проводилась методами непараметрической статистики, предназначенными для малых выборок в программе Statistica 6.0 для Windows (StatSoft, США). Связь между выраженностью клинических и иммунологических показателей определялась путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена при уровне достоверности p≤0,05. Корреляционные связи вычислялись по количественным показателям иммунитета, независимо от того, превышали они референтные значения или нет. Оценка межгрупповых различий показателей АТ проводилась с использованием критерия Манна-Уитни для сравнения 2 независимых групп при р≤0,05, а также выполняется анализ доверительных интервалов (p=0,95) в предположении нормального закона распределения.
Результаты и обсуждение
Различия уровней АТ к герпес-вирусам между группами больных разными формами шизофрении оказались недостоверны.
Во всех группах, включая контрольную, значения IgM ко всем герпес-вирусам отличны от 0, что указывает на наличие активного инфекционного процесса [1]. Уровни IgM к ВПГ-2 и ВЭБ во всех группах больных оказались значимо выше, чем в контроле, что позволяет предположить связь ВПГИ-2 и ВЭБИ с шизофренией. Уровни IgG к ВПГ-1 и ВПГ-2 в 1-й, самой тяжелой группе больных оказались наиболее низкими. При наличии острой инфекции это можно трактовать, как проявление иммунного дефицита, что соответствует данным литературы о его наличии как к моменту манифестации шизофрении [8], так и задолго до него [12]. В пользу данного предположения говорят и наиболее высокие показатели IgG к ВПГ-2 у больных рекуррентной, наиболее легкой формой шизофрении (табл. 2). Повышенные относительно референтных значения IgG к ВПГ-1, ВПГ-2 и ВЭБ, наблюдающиеся во всех группах при ненулевых IgM, можно объяснить наличием инфекции [3, 19]. Корреляционный анализ показателей специфических АТ и BPRS выявил связи указанных параметров в каждой исследованной группе больных.
Корреляции 1-й группы (приступообразнопрогредиентная шизофрения с тенденцией к непрерывному течению) представлены в табл. 3.
Положительная направленность корреляций между антителами к разным герпес-вирусам (см. табл. 3) может свидетельствовать о синергическом взаимодействии вирусов и подтверждает известные экспериментальные данные о возможном взаимном усилении воздействия ряда вирусов на культуры ткани наряду с антагонистическим взаимодействием, уменьшающим цитотоксический эффект, у других [3]. Вместе с тем положительную корреляцию АТ к ВПГ-1, ВПГ-2 можно объяснить их частичным антигенным перекрытием в связи с наличием общих группоспецифических детерминант [7]. Положительные корреляции между IgM и IgG к ЦМВ, как и к ВПГ-1, могут отражать острую инфекцию, вызванную указанными вирусами. Положительная корреляция IgG к ЦМВ и ВПГ-2 может быть обусловлена наличием у каждого из этих вирусов своего иммуносупрессивного механизма.
В частности ЦМВ в процессе репликации поражает эндотелиальную и гладкомышечную ткань сосудов, а также микроглию и астроциты мозга [17, 18], которые осуществляют его иммунную защиту [16]. Таким образом, ЦМВ снижает иммунитет организма, в частности местный. ВПГ-2 снижает выработку интерферонов и нарушает функциональную активность и взаимодействие иммунокомпетентных клеток как между собой, так и с другими клетками организма [10]. Сочетание описанных взаимодополняющих механизмов иммуносупрессии создает благоприятные условия для персистенции обоих типов вирусов [5].
Корреляции специфических АТ (особенно IgM) с параметрами BPRS выявляют наличие связи продуктивных психопатологических расстройств с острой герпетической инфекцией. Избирательность этих связей можно соотнести с данными о наличии в головном мозге разных "мишеней" для различных герпес-вирусов. Так, если ЦМВ поражает церебральную сосудистую сеть, периваскулярные и перивентрикулярные зоны [14, 17, 18], то для энцефалитов, вызванных ВПГ-1 и ВПГ-2, характерно формирование очагов некроза в сером и белом веществе головного мозга. Для ВПГ-1 это асимметричное поражение височных, лобных, теменных долей, сильвиевой щели и островка [4], а для ВПГ-2 - преимущественно в коре височных долей [20].
Значение уровня IgM к ВЭБ и сопряженные с ним аффективные параметры шкалы BPRS образуют отдельный клинико-параклинический комплекс, отражающий острую ВЭБИ. О причинах отсутствия корреляций антител к ВЭБ с антителами к остальным вирусам в данной работе можно лишь предполагать. В частности, его можно связать с дезорганизующим влиянием указанного вируса на иммунный ответ, в том числе на выработку АТ [9]. Иным вариантом объяснения является несовпадение локализации патологических изменений в мозге, вызванных ВЭБ и остальными герпес-вирусами. Поскольку ЦМВИ развивается только на фоне иммуносупрессии [17], признаки ее активизации могут отражать иммунодефицитное состояние.
Таким образом, в 1-й группе больных (приступообразно-прогредиентная шизофрения с тенденцией к непрерывному течению) можно предполагать связь проявлений заболевания с двумя параллельными герпетическими инфекциями, локализованными в разных зонах мозга и сопровождающимися иммунодефицитом. Одна из них связана с ВПГ-1, ВПГ-2 и ЦМВ, вторая - с ВЭБ.
Корреляции показателей специфических АТ и BPRS во 2-й группе (приступообразно-прогредиентная шизофрения) представлены в табл. 4.
Данные табл. 4, как и табл. 3, могут отражать синергизм ВПГ-1 и ВПГ-2. Вместе с тем здесь, в отличие от табл. 3, представлена отрицательная корреляция между уровнями IgM к ВЭБ и ЦМВ, которая может свидетельствовать об антагонистическом взаимодействии соответствующих вирусов вследствие их конкуренции за внедрение в В-лимфоциты в фазе вирусемии [1, 9, 10]. Как и у больных 1-й группы, положительная связь показателей IgM и IgG к ВПГ-1 может отражать фазу их одновременной выработки при острой инфекции. Но в этой группе больных, в отличие от предыдущей, данные показатели не коррелируют с психопатологическими симптомами.
IgM к ВЭБ и ЦМВ образуют иной комплекс вместе с такими параметрами BPRS, как "подозрительность" и "напряженность", с большой долей вероятности говорящий в пользу связи клинических проявлений шизофрении у больных 2-й группы с острой ВЭБИ и ЦМВИ. Антагонизм ВЭБ и ЦМВ выявляется, помимо отрицательной корреляции их антител противоположными связями с параметрами BPRS.
Его можно объяснить конкуренцией за внедрение в клетки крови в условиях вирусемии или взаимным сдерживанием активности процесса при совпадении локализаций воспалительных очагов обоих вирусов в головном мозге.
Таким образом, во 2-й группе больных (приступообразно-прогредиентная шизофрения) полученные данные говорят о смешанной герпес-вирусной инфекции. Одним из возможных предположений могут быть 2 параллельных процесса с разной локализацией в головном мозгу. Острой инфекции синергичных ВПГ-1 и ВПГ-2 сопутствует локализованная в другом регионе мозга острая инфекция ЦМВ, развивающаяся на фоне ВЭБИ. Иным предположением может быть разница в этапах протекания ВПГИ и ВЭБИ с ЦМВИ. В пользу этого предположения может говорить наличие корреляций между АТ класса М и G к ВПГ-1 и ВПГ-2 при отсутствии корреляций с IgG к ВЭБ и ЦМВ. Кроме того, возможна неполнота выявления связей между исследуемыми параметрами в данной группе в связи с ее малочисленностью по сравнению с остальными (16 человек).
Корреляции показателей специфических антител и шкалы BPRS в 3-й группе больных (рекуррентная шизофрения) отражены в табл. 5.
В 3-й группе, в отличие от остальных, признаков синергизма вирусов герпеса не отмечено. Выявляется значимость для формирования клинической картины уровней АТ к ВПГ-2 и ВЭБ. Корреляции IgG и IgM к ВЭБ и связь IgM к ВЭБ с выраженностью клинических параметров "подозрительность" и "необычные мысли" говорят в пользу наличия в этой группе, как и в остальных, острой ВЭБИ. Наличие связи IgM к ВПГ-2 с целым рядом параметров BPRS говорит в пользу зависимости симптомов шизофрении от ВПГИ-2. Как и в предыдущей группе, отсутствие корреляций между уровнями АТ к разным герпес-вирусам предположительно можно объяснить несовпадением этапов течения разных инфекционных процессов. Иным объяснением может быть несовпадение очагов локализации ВПГИ-2 и ВЭБИ в головном мозгу.
Результаты проведенного исследования позволяют предполагать наличие связи между герпетической инфекцией и развитием шизофренического процесса. Разные типы течения шизофрении характеризуются различным спектром вовлеченных в развитие заболевания вирусов, их различным взаимодействием (синергическим, антагонистическим) и корреляциями между содержанием в сыворотке крови уровней специфических АТ к ним и выраженностью клинических симптомов. Тяжесть течения болезни, тенденция к снижению качества ремиссий соответствуют возрастанию количества герпес-вирусов, связанных с симптомами заболевания, их синергизму, а также выраженности иммунодефицита. Таким образом, выявленная закономерность может быть сопряжена с различиями общей и местной иммунной реактивности при разных формах шизофрении.
Полученные в ходе исследования результаты выявляют целесообразность продолжения исследований герпетической инфекции и особенностей целого ряда параметров общего и местного иммунитета у больных шизофренией.
Литература
1. Баринский И.Ф. Герпесвирусные инфекции - иммунодефицитные заболевания ХХI века // Актуальные проблемы герепесвирусных инфекций. - М., 2004. - С. 5-7.
2. Брусов О.С., Каледа В.Г., Коляскина Г.И. и др. Цитомегаловирусная инфекция как фактор формирования резистентности к лечению нейролептиками больных юношеского возраста с первым приступом эндогенного психоза // Психиатрия. - 2007. - № 4. - С. 62-71.
3. Гавришева Н.А., Антонова Т.В. Инфекционный процесс. Клинические и патофизиологические аспекты. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. - 282 с.
4. Деконенко Е.П., Рудометов Ю.П., Куприянова Л.В. Анализ клинических особенностей герпетического энцефалита // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2011. - № 3. - С. 18-24.
5. Диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных детей методом полимеразной цепной реакции: Метод. рекомендации для врачей. - Томск; Кольцово, 2000.
6. Зуев В.А. Многоликий вирус. Тайна скрытых инфекций. - М.: АСТ-Пресс, 2012.
7. Коломиец Н.Д и др. Герпетическая инфекция человека, вызываемая ВПГ 1/2 (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). Уч.-метод. пособие. - Минск: Белмапо, 2008. - 41 с.
8. Коляскина Г.И., Брусов О.С., Секирина Т.П. и др. Иммунная система при юношеской шизофрении в момент первой манифестации заболевания // Сибир. вестн. психиатрии и наркологии. - 2008. - № 1 (48). - С. 22-26.
9. Кудин А.П. Эта "безобидная" вирус Эпштейна-Барр инфекция // Мед. новости. - 2006. - № 7. - С. 14-22.
10. Меджидова М.Г. Выявление маркеров цитомегаловируса у новорожденных и детей раннего возраста. Развитие апоптоза при цитомегаловирусной инфекции in vitro: Автореф. дис. - канд. биол. наук. - М., 2005. - 26 с.
11. Ойфа А.И. Мозг и вирусы (вирусо-генетическая гипотеза происхождения психических заболеваний). - М.: Русский мир, 1999. - 190 с.
12. Орлова В.А., Михайлова И.И. Роль перинатальных вредностей в проявлении психопатологической симптоматики у больных шизофренией // Актуальные достижения европейской науки: Сб. - 2013. Рег. номер 141996.
13. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. - М.: МИА, 2008. - 207 с.
14. Романов Ю.А. Структурно-функциональные особенности эндотелия человека в норме и при атеросклерозе: Дис. ... д-ра биол. наук. - М., 2003. - 210 c.
15. Ушкалова Е.А. Генитальный герпес: этиология, патогенез, лечение // Фарматека. - 2004. - № 11(88). - С. 53-60.
16. Харченко Е.П., Клименко М.Н. Иммунная уязвимость мозга // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2007. - № 1.
17. Цитомегаловирусная инфекция. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика. Метод. пособие (утв. Комитетом здравоохранения Правительства Москвы 7 февраля 2001 г.)
18. Чикина Т.А. Диагностика, превентивная терапия сочетанной перинатальной патологии (ЦМВ-инфицирование, гипоксия мозга) у новорожденных и детей грудного возраста: Автореф. - канд. мед. наук. - 2007. - 137 с.
19. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н., Зуев Е.В. Современные тенденции диагностики и лечения простого герпеса // Доктор.ру. - 2011. - № 3 (62). - С. 15-21.
20. Энцефалит вирусный. Справочник по болезням. - 2012.
21. Arias I., Sorlozano A., Villegas E. et al. Infectious agents associated with schizophrenia: a meta-analysis // Schizophr. Res. - 2012. - Vol. 136, N 1-3. - P. 128-136.
22. Dickerson F.B., Boronow J.J., Stallings C.R. et al. Reduction of symptoms by valacyclovir in cytomegalovirus-seropositive individuals with schizophrenia // Am. J. Psychiatry. - 2003. - Vol. 160, N 12. - P. 2234-2236.
23. Dickerson F.B., Stallings C.R., Boronow J.J. et al. Double blind trial of adjunctive valacyclovir in individuals with schizophrenia who are seropositive for cytomegalovirus // Schizophr. Res. - 2009. - Vol. 107, N 2-3. - P. 147-149.
24. Krause D., Matz J., Weidinger E. et al. The association of infectious agents and schizophrenia // World J. Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol. 11, N 5. - P. 739-743.
25. Prasad K.M., Eack S.M., Goradia D. et al. Progressive gray matter loss and changes in cognitive functioning associated with exposure to herpes simplex virus 1 in schizophrenia: a longitudinal study // Am. J. Psychiatry. - 2011. - Vol. 168, N 8. - 822-830.
26. Prasad K.M., Watson A.M., Dickerson F.B. et al. Exposure to herpes simplex virus type 1 and cognitive impairments in individuals with schizophrenia // Schizophr. Bull. - 2012. - Vol. 38, N 6. - P. 1137-1148.
27. Rosenfeld M., Brenner-Lavie H., Ari S.G., Kavushansky A., Ben-Shachar D. Perturbation in mitochondrial network dynamics and in complex I dependent cellular respiration in schizophrenia // Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 69, N 10. - P. 980-988.
28. Tedla Y., Shibre T., Ali O. et al. Serum antibodies to Toxoplasma gondii and Herpesvidae family viruses in individuals with schizophrenia and bipolar disorder: a case-control study // Ethiop. Med. J. - 2011. - Vol. 49, N 3. - P. 211-220.
29. Wang H., Yolken R.H., Hoekstra P.J. et al. Antibodies to infectious agents and the positive symptom dimension of subclinical psychosis: The TRAILS study // Schizophr. Res. - 2011. - Vol. 129, N 1. - P. 47-51.
30. Yolken R.H., Torrey E.F., Lieberman J.A. et al. Serological evidence of exposure to Herpes Simplex Virus type 1 is associated with cognitive deficits in the CATIE schizophrenia sample // Schizophr. Res. - 2011. - Vol. 128, N 1-3. - P. 61-65.
