Клинико-иммунологические корреляции у больных c неблагоприятно протекающей приступообразной шизофренией и их сопряженность с МРТ-признаками аномалий головного мозга

Михайлова И.И. — к.м.н., доцент кафедры интегративной психиатрии, Международный университет фундаментального обучения Оксфордской образовательной сети, Москва.

Орлова В.А. — д.м.н., профессор, зав. кафедрой интегративной психиатрии, Международный университет фундаментального обучения Оксфордской образовательной сети, Москва.

Минутко В.Л. — д.м.н., профессор, руководитель клиники «Психическое здоровье», Москва.

Березовская Т.П. — д.м.н., ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск

Шавладзе Н.З. — аспирант, ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск.

Малышева И.Н. — генеральный директор Клиники новых медицинских технологий «АрхиМед», Москва.

Токарев А.С. — врач клиники «Психическое здоровье», Москва.

Панина А.В. — врач клиники «Психическое здоровье», Москва.


Природа морфологических изменений мозговой ткани при шизофрении остается не вполне ясной. Сопряженность мультипараметрических характеристик иммунитета с аномалиями мозга и клинической симптоматикой является, по существу, неизученной. Цель исследования — изучение взаимосвязей между параметрами иммунной системы, в том числе связанными со специфическим иммунным ответом на герпес-вирусы (уровень сывороточных АТ к вирусам ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и ВЭБ) морфологическими аномалиями мозга и клиническими проявлениями шизофрении. Выявлены взаимосвязи между МРТ-параметрами мозга, включая сосудистые, уровнем антител к вирусам группы герпеса и рядом характеристик врожденного иммунитета, а также психопатологическими параметрами. Полученные данные позволяют предполагать патогенетическую связь шизофрении и герпетической инфекции у больных на исследованном этапе течения заболевания.

При шизофрении выявляется широкий диапазон морфологических изменений мозговой ткани — от минимальных микроскопически выявляемых нарушений мозговых структур до тяжелых форм энцефалопатии [22]. Наиболее часто при проведении прижизненных визуализационных исследований у больных шизофренией встречаются расширение боковых и III желудочков мозга, редукция лобной и височной коры, изменения базальных ганглиев, гиппокампально-амигдалярного комплекса, уменьшение объема мозжечка [7, 15, 19, 21, 35, 46].

В одном из наших последних МРТ-исследований с использованием бесконтрастной ангиографии наряду с разнообразными проявлениями нейродегенерации у больных шизофренией были выявлены признаки нарушения церебральной гемодинамики, выраженность которых зависела от формы течения заболевания. Выявленные аномалии согласуются с патологоанатомическими данными о неспецифических изменениях ультраструктуры капилляров и перикапиллярной астроглии префронтальной и зрительной коры при шизофрении. По мнению авторов, указанные изменения являются патоморфологической основой клиники шизофрении [40, 52, 53].

В частности, очажки запустения нейронов и кариоцитолиз с образованием “клеток-теней” при шизофрении некоторыми морфологами оцениваются как результат действия вируса на клетку. Явление спонгиоза (обычно трактующиеся как признак вирусной инфекции) в белом веществе маргинального слоя коры и субэпедимарно при шизофрении определялось как облигатное. Имеется сходство топографии церебральных нарушений при шизофрении и вирусных (герпетических) энцефалитах по вовлеченности лобно-височных отделов, лимбических структур, островка, перивентрикулярного пространства, мозжечка, а также по широте диапазона повреждений. Демиелинизация характерна как для вирусных (в частности, герпетических) инфекций [2 и др.], так и для шизофрении. Выявленные в работах [16, 40, 52] цереброваскулярные расстройства позволили авторам в качестве одной из возможных причин их развития предполагать вирусную инфекцию.

Отмеченные нами [16] особенности цереброваскулярной патологии с признаками отека мозговой ткани согласуются, с одной стороны, с наличием воспалительных процессов при шизофрении [9, 27] и, с другой, — со свойством герпесвирусов поражать сосудистый эндотелий, значительно увеличивая проницаемость сосудистой стенки и нарушая ГЭБ.

Действительно, на современном этапе исследований целый ряд работ дает основание обсуждать участие герпес-вирусов в патогенезе шизофрении. В отдельных работах отмечены достоверно более высокие уровни антител к ВПГ у лиц с шизофренией по сравнению с психически здоровыми [33]. Выявлена связь между титрами сывороточных специфических антител к герпес-вирусам и выраженностью ряда психопатологических симптомов [47, 51, 54], которая, однако, не подтверждалась в некоторых исследованиях [48]. Описана сопряженность формирования терапевтической резистентности больных шизофренией с активацией цитомегаловирусной инфекции [4]. Тоггеу с соавторами [50] описали у больных шизофренией с повышенным уровнем IgG к цитомегаловирусу  нормализацию указанного показателя на фоне психотропной терапии. Те же авторы отметили улучшение психического состояния пациентов с повышенным уровнем 1256 к ЦМВ на противогерпетической терапии. Dickerson с соавт., исследуя эффективность валацикловира у серопозитивных к ЦМВ больных шизофренией, в исследовании 2003 г. выявили у них значимое улучшение психического состояния, а в аналогичном исследовании 2009 г. — нет [29, 30]. Prasad с соавторами [42] отметили эффективность валацикловира в отношении устранения когнитивного снижения у больных шизофренией, но не обнаружили какого-либо воздействия препарата на проявления психоза.

Подобную противоречивость данных можно предположительно объяснить двумя факторами. Во-первых, в исследованиях не учитывалось влияние на симптоматику шизофрении сопутствующей инфекции. Имеется в виду возможное участие в инфекционном процессе иных инфекционных агентов, которые могут влиять на психическое состояние пациентов. Кроме того, их активность может обостряться на фоне противогерпетической терапии. Во-вторых, трудности диагностики герпетической инфекции. Как отмечалось в литературе, для больных шизофренией характерны иммунодефицит и дезорганизация иммунного ответа [12]. В связи с этим, традиционный учет повышенных относительно референтных значений специфических IgG может оказаться ненадежным диагностическим критерием.  Кроме того, не учитывался такой важный критерий остроты герпетической инфекции, как отличный от нуля уровень специфического IgM.

Важно отметить, что в настоящее время герпетические инфекции занимают одно из ведущих мест среди вирусных заболеваний человека, участвуя в патогенезе многих распространенных тяжелых патологий (атеросклероз, онкологические заболевания и др.).

Смертность от герпетических энцефалитов стоит на втором месте после гриппозных. Для герпес-вирусов характерны пожизненное персистирование в организме человека и патогенное воздействие, в первую очередь, на клетки кровеносной, нервной и иммунной систем. Вне активного периода вирус сохраняется в нервных ганглиях и клетках крови, при обострении заболевания наблюдается виремия, способствующая повышению проницаемости биологических барьеров. Данный факт объясняет крайне широкий диапазон клинических проявлений герпетической инфекции, связанный с ее патогенным воздействием на организм в целом, а также длительный, многолетний характер ее течения

Герпетическая инфекция вызывает состояние иммунодефицита, имеющего место и у больных шизофренией, в частности, в виде недостаточности клеточного звена иммунитета ПО, 12]. Персистирующая герпетическая инфекция связана с развитием аутоиммунных процессов [6, 17], которые описаны и при шизофрении [13].

Важно отметить, что данная инфекция относится к числу «молекулярных»: ДНК герпес—вирусов способна встраиваться в геном человека и передаваться по наследству [8, 28] с возможностью последующей активизации инфекционного процесса под воздействием экзогенных факторов. Выявленные при посмертном исследовании мозга больных шизофренией изменения капиллярной сети головного мозга некоторые авторы предположительно связывают с оксидативным стрессом, вызванным митохондриальной дисфункцией [40]. Данные о деструктивном влиянии на митохондриальную ДНК вирусов, в том числе вируса простого герпеса [44], согласуются с результатами исследователей, определяющих в качестве возможной причины морфологических изменений головного мозга при шизофрении воздействие инфекционных агентов [38, 39].

Необходимо заметить, что имеются лишь отдельные исследования, в которых изучались взаимосвязи МРТ-аномалий головного мозга при шизофрении с вирусами группы герпеса. так, в работах [41, 43, 45] была продемонстрирована ассоциированная с вирусной персистенцией (ВПГ-1 и ВПГ-2) прогрессирующая редукция серого вещества мозга. Недостаточно изученной является сопряженность морфологических нарушений мозга у больных шизофренией с особенностями их иммунного статуса в целом и, в частности, его Т-клеточного звена, непосредственно взаимодействующего с мозговой тканью. Активированные антигеном Т-лимфоциты проникают через ГЭБ в виде бластных форм, что свойственно инфекционным процессам [31]. Далее осуществляются взаимодействия допамина Т-лимфоцитов с допаминовыми рецепторами нейронов, и нейронального допамина с допаминовыми рецепторами лимфоцитов [49].

Целью проведенного исследования явилось изучение взаимосвязей между множественными параметрами иммунной системы, в том числе связанных со специфическим иммунным ответом на герпес-вирусы (уровень сывороточных АТ к вирусам ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и ВЭБ), морфологическими аномалиями головного мозга и клиническими проявлениями шизофрении.

Объект и методы исследования

С использованием клинического, иммунологического методов и метода МРТ было обследовано 30 больных шизофренией (15 мужчин, 15 женщин), проходивших стационарное лечение по поводу острых психотических состояний, и 27 психически здоровых лиц контрольной группы (17 — для сопоставления данных МрТ-обследования с таковыми в основной группе и 10 — для сопоставления иммунологических показателей). Клиническая диагностика шизофрении осуществлялась по критериям систематики психических расстройств, принятой в НЦПЗ РАМЫ, и по МКВ-Ю. у всех пациентов была установлена приступообразно-прогредиентная форма течения заболевания (172001, 132002). При отчетливой приступности в ремиссиях у больных исследованной выборки сохранялись резидуальные психотические симптомы, которые в большинстве случаев заметно прогрессировали, что приближало данный тип течения к непрерывному.

Средний возраст больных составил 31,5 года, средняя продолжительность заболевания от момента его манифестных проявлений — 8,9 года. 18 чел. в межприступные периоды принимали психотропные препараты нерегулярно, а перед поступлением в больницу от их приема отказывались. Синдромальная психопатологическая оценка состояния пациентов на момент обследования отражена в табл. 1.

Для оценки тяжести психопатологической симптоматики дополнительно использовалась шкала ВРКБ. Средняя глобальная оценка выраженности психопатологических симптомов составляла 4,8 1 0,5 балла.

Ни у кого из изученных больных не было выявлено тяжелых соматических заболеваний, органических заболеваний ЦНС, а также алкогольной и наркотической зависимости.

При проведении МРТ головного мозга получали Т1-ВИ (ИП SE), Т2-ВИ (ИП FSЕ) и т2-ви с подавлением сигнала от цереброспинальной жидкости (ИП ТIRМ) в трех ортогональных плоскостях, а также МР-миелограмму в сагиттальной плоскости при толщине срезов 5 мм и межсрезовых промежутках 1,5 мм. Для визуализации интракраниальных артерий применяли время-пролетную (3D ТОF) МР-ангиографию, изображение венозных синусов получали с помощью фазоконтрастной (2D РС) МР-ангиографии в сагиттальной и коронарной плоскостях.

Определялась частота встречаемости выявляемых в процессе обследования аномалий желудочков мозга (боковых, 3-го) (в том числе, аномалии асимметрии боковых желудочков), субарахноидальных пространств, борозд коры (табл.2). Оценивалось состояние периваскулярных пространств, венозных синусов, включая сигмовидные и поперечные, нарушения венозной циркуляции в целом, аномалии строения артерий. Сравнительную оценку диаметра артерий Виллизиева круга проводили на основании исходных изображений.

При МР-венографии оценивались структурные признаки нарушения венозного кровообращения головного мозга, к которым, по данным литературы, принято относить гипоплазию передних отделов верхнего сагиттального синуса, асимметрию магистральных венозных коллекторов задней черепной ямки (поперечных и сагиттальных синусов), расширение поверхностных вен и развитие коллатералей. В качестве нормальных значений размеров синусов твердой мозговой оболочки применяли нормативы из монографии Беличенко О.И., Дадвани С.А. с соавт. отклонением от нормы считались изменения поперечных размеров синусов, выходящие за рамки нормальных значений, либо отсутствие сигнала одного или нескольких венозных синусов. «Пустым» считали турецкое седло при высоте гипофиза в сагиттальной плоскости менее 3 мм.

Качественная оценка размеров структур мозга проводилась двумя радиологами с обсуждением и достижением консенсуса в случае несовпадения оценок. Контрольная группа для сопоставления данных структурной МРТ у больных и психически здоровых лиц состояла из 17 человек, сопоставимых с основной группой по полу (10 мужчин и 7 женщин) и возрасту. В обследовании лиц контрольной группы принимали участие сотрудники НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко д.м.н. проф. В.Н. Корниенко и к.м.н. НВ. Арутюнов.

Иммунологические методы использовались для изучения врожденных (иммунный скрининг) и приобретенных (IgМ и IgG к ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и ВЭБ) механизмов иммунной резистентности.

Поскольку иммунодефицит при шизофрении снижает значимость учета случаев повышенных иммунологических показателей, дополнительная оценка функционального состояния иммунитета на момент исследования проводилась на основании корреляций между его параметрами, включая АТ к герпесвирусам. Для определения сопряженности изучаемых иммунных реакций с психическим статусом вычислялись корреляции параметров иммунитета с выраженностью психопатологических симптомов.

Проверка гипотезы о связи морфологических изменений головного мозга с герпетической инфекцией осуществлялась путем изучения связи аномальных МРТ-признаков как с параметрами ВРКЗ, так и с показателями иммунитета. Принимались во внимание данные литературы о повышении проницаемости гемато-энцефалического барьера при шизофрении [11] вследствие дегенерации периваскулярной астроглии [5, 39], являющейся главной его структурой, а также в связи с возможными воспалительными изменениями в мозге [9, 27].

Иммунологические методы исследования включали изучение у 27 больных выборки уровня сывороточных IgM и 1:36 к ВПГ 1 и 2 типов, ЦМВ и вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) методом твердофазного ИФА с применением моноклональных антител. Дополнительно у 19 человек в цельной крови с гепарином определялись параметры врожденной иммунной резистентности (иммунный скрининг) (табл 3). Контрольная группа для сравнения иммунологических показателей состояла из 10 человек, была сопоставима с основной по полу (5 мужчин и 5 женщин) и возрасту и включала психически здоровых лиц, проходивших профилактическое обследование. Указанные исследования проводились в клинике новых медицинских технологий «Архи-Мед», сертифицированной для проведения серийных лабораторных анализов (лицензия М950-01-000893) методом твердофазного ИфА с применением моноклональных антител. Использовались наборы фирмы «Вектор-Веет». Значения считались отрицательными при ОП ниже CutOf.

Статистическая обработка данных производилась методами непараметрической статистики, предназначенными для малых выборок в программе Statistica 6.0 для Windows (StatSoft, США). Связь между выраженностью клинических и иммунологических показателей определялась путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Spearman при уровне достоверности р < 0,05. Оценка различий клинических и иммунологических показателей у лиц с МРТ-параметрами аномалий головного мозга и без них производилось с использованием Mann-Whitney U-test для сравнения двух независимых групп при р < 0,05.

Результаты исследования

Анализ томографических изображений выявил какие-либо аномалии практически у всех больных изученной выборки (табл. 2).

Данные табл. 2 отражают высокую частоту МРТ-признаков редукции мозговой ткани (расширение желудочков мозга, субарахноидальных пространств и борозд коры), нейродегенерации (расширение ПВП, периваскулярные кисты) [23], нарушений церебральной гемодинамики (нарушения венозной микроциркуляции, ослабление сигнала венозных синусов), и дизонтогенетических знаков (аномалии развития сосудистой системы и кисты) у исследованных больных. Частота встречаемости в выборке нарушения венозной микроциркуляции и патологии венозных синусов в сочетании с расширением периваскулярных пространств отражает тенденцию к распространенности расстройства мозгового кровообращения. Следует отметить, что описанные сосудистые нарушения в норме до 50 лет отсутствуют.

Обобщение результатов серологического анализа показало, что практически у всех больных содержание антител к каким-либо вирусам группы герпеса превышало норму.

Максимальное количество больных выявило положительную реакцию на IgG к ВПГ—1 (53,3%), 335 (83,3%) и в меньшей степени к ЦМВ (30%). В контрольной группе, в отличие от больных шизофренией, был отмечен высокий процент (40%) серопозитивных по 156 к ВПГ—2 случаев.

В табл. 4 приведены средние значения уровней АТ к герпес-вирусам в обследованных группах.

Данные табл. 5 отражают наличие прямых и опосредованных взаимосвязей между АТ ко всем герпес-вирусам, за исключением ВЭБ. Указанный факт привлекает внимание еще и тем, что показатель IgG к 335 наиболее часто превышал референтные значения у больных исследованной выборки (83,3%).

Анализ показателей врожденной (неспецифической) иммунной резистентности в выборке выявил отклонения различных показателей от референтных у 84,2% лиц с шизофренией. При этом в группе шизофрении наличие сниженных показателей отмечалось у 52,6% лиц. В частности, снижение общего количества Т-хелперов наблюдалось почти в половине случаев — 47,4%, а повышенных — у 26,3%. Указанные показатели отражали состояние клеточного звена иммуннитета. Уровень ЦИК с 4% ПЭГ незначительно превышал норму у 79% больных. Случаев снижения по данному показателю не отмечалось. Остальные параметры соответствовали норме. В группе контроля у 100% лиц отмечалось снижение уровня ЦИК с 3% ПЭГ, у 50% — ЦИК 4% ПЭГ, у 33% — повышение ЦИК с 4% ПЭГ.

Достоверные различия характеристик иммунитета у больных шизофренией по сравнению с лицами контрольной группы по Mann-Whitney U-test и анализу доверительных интервалов выявились по ряду параметров, представленных в табл. 6.

Данные таблицы выявляют в обеих исследованных группах соответствие средних показателей референтным, что согласуется с данными о невыраженности иммунного ответа при персистирующих вирусных инфекциях, к которым относятся и герпетические  Исключением является незначительное повышение ЦИК с 4% ПЭГ при шизофрении. Известно, что уровень ЦИК в сыворотке крови служит показателем антигенной нагрузки на организм, в том числе и при острых инфекциях, а также показателем аутоиммунных реакций. Даже незначительное повышение концентрации ЦИК приводит к образованию их тканевых отложений, активации системы комплемента и далее — к индукции развития воспалительных процессов и патологическим повреждениям тканей [37]. Учитывая значимость МРТ—признаков нарушения церебральной гемодинамики в выборке (табл.2), повышение ЦИК у исследованных больных можно предположительно связать с поражением сосудистой стенки. Эти данные подтверждают результаты исследований И.В. Щербаковой [27], выявившей повышение проницаемости сосудистой стенки у больных шизофренией, исходя из повышения у них активности лейкоцитарной эластазы и двух маркеров повреждения сосудистых /эндотелиальных клеток — фактора Виллебранда и С-реактивного белка. Кроме того, повышение ЦИК может отражать аутоиммунные процессы в группе больных шизофренией.

Приведенные иммунологические данные говорят в пользу наличия в обеих исследованных группах смешанной герпетической инфекции. Интенсивность иммунного ответа в контрольной группе выше, чем при шизофрении. У больных шизофренией отмечаются тенденции к недостаточности клеточного звена иммунитета и аутоиммунным реакциям.

На основании корреляций серологических, иммунологических и клинических (по шкале ВРКЗ) показателей и выявления их связи с аномальными МРТ-признаками были сформированы относительно не зависимые друг от друга клинико-параклинические комплексы.

1. «Парциально-депрессивный» комплекс объединил такой факультативный компонент депрессивного аффекта, как «чувство вины» [25], процентное содержание НК, IgM к ВПГ—1, МРТ-признаки патологии синусов и желудочковой системы и нарушений венозной микроциркуляции.

Наличие корреляций между уровнем IgM к ВПГ—1 и содержанием НК и параметром ВРНЗ «чувство вины» при отсутствии таковых для 156 к указанному вирусу, а также положительная корреляция между уровнями IgM и IgG к ВПГ—1 могут указывать на раннюю фазу ВПГ—инфекции.

Наличие связи иммунологических маркеров острой инфекции НЁМ к ВПГ-1, НК) с МРТ-признаками нарушения церебральной гемодинамики (нарушения венозной циркуляции как в сети мелких сосудов, так и в коллекторной системе) может свидетельствовать о церебральном васкулите. То обстоятельство, что выраженность параметра «чувство вины» была больше у лиц без расширения желудочков, можно трактовать по-разному. В частности, в комплексе отражается отек мозговой ткани, о котором свидетельствуют патология синусов и венозная дисциркуляция. Отек мозговой ткани и субэпендимы может маскировать расширение желудочков.

Другое предположение может состоять в том, что, поскольку расширение желудочков связано с редукцией формирующих их стенки подкорковых структур, возрастанию степени этой редукции соответствуют и более выраженные дефицитарные расстройства. Последние же препятствуют возникновению яркого аффекта (в данном случае — чувства вины).

2. «Аффективный» комплекс объединил суммарный балл BPRS и такие ее параметры, как «тревога», «напряженность», «отказ от сотрудничества», «депрессивное настроение», «враждебность», «моторная заторможенность» и «возбуждение» (рис. 2).

«Аффективный» комплекс, будучи психопатологически однородным, отражает разные аспекты смешанной инфекции ВПГ-2, ЦМВ и ВЭБ, о чем говорит наличие корреляций параметров ВРRS с уровнем АТ к указанным вирусам. МРТ-признаки расширения периваскулярных пространств (ПВП), по данным литературы [23], отражают атрофию мозговой ткани, которую в данной ситуации можно считать следствием вазогенного отека мозга воспалительного генеза, связанного с повышением проницаемости сосудистой стенки [27], свидетельствующим, в свою очередь, о повышении проницаемости ГЭБ [11, 16]. Вероятно, именно этот фактор определяет вовлеченность в «аффективный» комплекс нескольких герпетических вирусов. Связь «аффективного» комплекса с повышением проницаемости ГЭБ и увеличением числа инфекционных агентов согласуется с такой закономерностью психопатологический динамики, как «триггерная» роль аффективной патологии в развитии экзацербаций болезни.

Анализируя компоненты комплекса, можно отметить, что с тревожно-депрессивным состоянием связаны признаки раннего иммунного ответа на ВЭБ (наличие в структуре комплекса IgA, а также корреляций тяжести параметра «депрессивное настроение» с уровнем IgM к ВЭБ).

Клинический признак «возбуждение» оказался связанным с гуморальным иммунным ответом на иные герпесвирусы — ВПГ-2 и ЦМВ. Значимость наличия в структуре комплекса показателей АТ к ВПГ-2 и противоположная направленность их корреляций с иными параметрами, а также отрицательная корреляция уровня IgG к ВПГ-2 с ЦИК отражают стадию формирования позднего иммунного ответа на ВПГ-2. ЦМВ-инфекция представляется сопутствующей, учитывая ее более раннюю, по сравнению с ВПГИ-2, фазу (положительные корреляции уровней IgM и IgG к ЦМВ при отсутствии корреляций с другими параметрами иммунитета).

В структуру комплекса входит расширение ПВП в базальных ядрах, которое, как это обсуждается в литературе [23, 52], может отражать дегенерацию периваскулярной микрогии в указанных зонах. Поскольку клетки микроглии являются иммунокомпетентными [14], их дегенерация влечет за собой снижение местного иммунитета, что отражается в отрицательной связи расширения ПВП в базальных ядрах с уровнем IgA и расширения ПВП в белом веществе теменных долей с уровнем IgG к ЦМВ. Вместе с тем, расширение ПВП имеет защитную функцию, препятствуя распространению инфекции.

Отрицательная корреляция содержания нейтрофилов с выраженностью параметров «депрессивное настроение» и «суммарный балл» ВРКЗ также может подтверждать связь психопатологических симптомов с инфекционным процессом, учитывая фагоцитарную функцию нейтрофилов и их способность к нетозу — созданию нейтрофильных «ДНК—ловушек» для патогенов, в том числе и вирусов [32].

Расширение борозд коры, входящее в комплекс, отражает редукцию нервной ткани, вероятно, под воздействием самого вируса (отрицательная связь IgG к ВПГ-2). Она может быть связана как с непосредственным воздействием инфекционного агента на нейроны, так и с апоптозом нейроглии при его повреждающем воздействии  В этой зоне возможны процессы регенерации (положительная связь с количеством Т-лимфоцитов). Кроме того, можно предположить связь редукции нервной ткани с аутоиммунными процессами, что подтверждается повышением средних значений ЦИК с 4% ПЭГ (табл. 6) и согласуется с данными иммунологических исследований 06 аутоиммунных процессах при шизофрении [13 и др.], а также с нашими предшествующими данными об аномалиях противомозговых ауто-антител при этом заболевании[38]. Учитывая, что превышение уровня IgG к ВЭБ отмечалось у 83,3% выборки, эта версия представляется значимой в свете современных данных о выявляемости ВЭБ практически у всех лиц с аутоиммунными процессами [34]. Приведенные данные могут говорить в пользу того, что аффективный комплекс отражает развернутое обострение смешанной инфекции с участием герпетических вирусов в условиях несостоятельности ГЭБ. Он отражает, наряду с признаками повреждения ткани головного мозга, компенсаторные процессы в виде отграничения инфекции и регенерации.

3. «Психотический» комплекс представлен клиническими параметрами «подозрительность», «галлюцинации», «идеи величия» и «необычные мысли».

Приведенные данные можно трактовать как гуморальный ответ на ВПГ—2 и ВЭБ (значимость для формирования комплекса уровней IgM к указанным вирусам и уровня IgG к ВПГ-2), сопряженный с расширением желудочков, отражающим редукцию перивентрикулярных структур мозга. Компенсаторных МРТ-признаков в данном комплексе, в отличие от аффективного, не отмечается. Корреляция уровня

IgG к ВПГ—2 с уровнем IgG к ЦМВ без связи последнего с иными компонентами комплекса может отражать вторичную, оппортунистическую роль цитомегаловирусной инфекции.

Непосредственная положительная связь выраженности клинических проявлений с показателями раннего неспецифического гуморального иммунного ответа (В—лимфоциты, IgM, ЦИК с 3% ПЭГ) и отрицательная — с более поздним обхцим (IgG) говорит в пользу того, что параноидные симптомы отражают остроту инфекции. Следует отметить, что наличие в структуре комплекса ЦИК с 3% ПЭГ можно считать признаком значительной вирусной нагрузки  а не аутоиммунного процесса, поскольку средние значения данного показателя, в отличие от ЦИК с 4% ПЭГ, соответствовали референтным (табл. 6). Тот факт, что в выборке больных, у большинства из которых имелись выраженные параноидные симптомы (табл. 1), значения указанных показателей гуморального иммунного ответа (В-лимфоциты, IgM, ЦИК с 3% ПЭГ общий IgG) не выходили за пределы референтных (табл. 3), может отражать иммунодефицитное состояние. Другим объяснением особенностей рассмотренного сочетания клинических и параклинических признаков может быть атипия протекания инфекционного процесса, связанного с изменением свойств самого возбудителя [6, 8]. Отмеченная атипия, как известно, может обусловливать и особенности патоморфологической картины при вирусных инфекциях, вплоть до того, что в мозге не развиваются воспалительные изменения, а присутствуют первично дегенеративные  В этой связи следует отметить, что отсутствие классических признаков воспаления характеризует мозг больных шизофренией при патологоанатомических исследованиях [22].

4. «Кататонический» комплекс объединил такие параметры ВРНЗ, как «манерность и поза» и «концептуальная дезорганизация».

Комплекс выявил связь утяжеления симптомов дезорганизации со снижением количества Т-клеток. Наличие положительной корреляции количества Т-лимфоцитов, в частности, цитотоксических клеток, с количеством Т—хелперов может отражать период их активации Т—хелперами на раннем этапе острой инфекции. Учитывая, что цитотоксические клетки являются основным компонентом противовирусного иммунитета, есть основания предполагать связь «кататонического» комплекса с вирусной инфекцией. Как показали данные МРТ, у 4 чел. комплекс оказался связан с периваскулярными кистами, имеющими диффузное расположение. Указанные кисты могут представлять собой, например, следы периваскулярных кровоизлияний или очагового отека мозга, описанные в патоморфологических исследованиях у больных шизофренией на посмертном материале и отражающие грубые изменения проницаемости сосудистых стенок [обзор 18, 23]. Указанные расстройства в конечном итоге ведут к атрофии мозговой ткани [23].

Из сказанного следует, что «кататонический» комплекс вероятнее всего отражает вирусное воздействие на мозг в условиях иммунодефицита (отрицательная корреляция с количеством Т-лимфоцитов). Полученные данные могут конкретизировать результаты нашего предшествовавшего исследования аномалий аутоантител к нервной ткани у больных шизофренией методом «ЭЛИ-Нейро-Тест»[24], свидетельствующие о связанном с аутоиммунными процессами нарушении функции нервно-мышечных контактов [38]. Для герпесвирусной инфекции также характерны нарушения венозной циркуляции, приводящие к формированию периваскулярных кист. Таким образом, представленные связи симптомов «манерность и поза» и «концептуальная дезорганизация» находят свое логическое объяснение.

В нашем исследовании выявлено, что наличие и выраженность продуктивных психопатологических симптомов шизофрении, параметры иммунного статуса и уровни АТ к герпесвирусам, а также морфологические изменения в мозге, в том числе отражающие воспалительный процесс, связаны в единую систему. Последовательность комплексов в направлении нарастания тяжести психического состояния от рудиментарно-депрессивного до кататонического отражает развертывание иммунного ответа на фоне иммунной недостаточности в виде преобладания гуморального звена иммунитета, а также нарастание массивности вирусной нагрузки при снижении удельного веса компенсаторных процессов и повышении — процессов декомпенсации.

Таким образом, этапность развития психопатологической симптоматики заболевания соответствует этапности вирусного процесса и сопутствующего ему иммунного ответа. Регрессивные изменения ткани мозга, с учетом их зависимости от воспалительного процесса, можно расценивать как дегенеративные. Это подтверждается и результатами наших прежних исследований [16], выявивших при шизофрении наряду с МРТ-признаками нарушения развития мозга, МРТ-признаки нейродегенерации.

Полученные данные позволяют предполагать патогенетическую связь шизофрении и герпетической инфекции у больных на исследованном этапе течения заболевания. Обычно предполагалось, что герпетическая инфекция развивается вторично в связи с иммуносупрессией, вызванной шизофреническим процессом. Однако этой гипотезе противоречат данные о наличии стойких аномалий врожденного иммунитета уже на момент начала манифестного этапа шизофрении [10], а также наши данные [20] о таком клиническом проявлении иммунного дефицита у больных шизофренией, как частые инфекционные заболевания еще в первые годы жизни, задолго до появления признаков психического расстройства.

Выдвигается предположение о генетически детерминированной иммуносупрессии [10], на фоне которой независимо друг от друга развиваются и герпетический, и шизофренический процессы. Этому варианту противоречит наличие значимых корреляций между исследованными показателями, формирующими единый комплекс. Кроме того, данной версии противоречат наши данные о наличии корреляций между выраженностью склонности к инфекционным заболеваниям в раннем детстве и наличием и выраженностью ряда продуктивных психопатологических симптомов [20] на этапе манифестации шизофрении.

Гипотеза о взаимодействии герпетической инфекции и шизофренического процесса на фоне генетически детерминированной иммуносупрессии при апел ляции к теории о возможности встраивания вирусной ДНК в генетический аппарат человека, в том числеи на внутриутробном этапе развития, приводят к версии об этиологической общности обоих заболеваний.

Таким образом, результаты настоящего исследования с большей обоснованностью позволяют предположить, что клиническая симптоматика шизофрении отражает определенный этап развития полиинфекционного процесса, включающего герпетический, с вовлечением ЦНС. Описанные психопатологические симптомокомплексы, приблизительно соответствующие общепринятым синдромальным категориям, могут отражать определенные этиопатогенетические характеристики инфекционного процесса с участием герпес-вирусов, а также особенности общего и местного иммунного ответа. В рамках данного предположения результаты исследования говорят в пользу важной роли обострения герпетической инфекции в механизме развития приступов шизофрении. разные компоненты иммунного ответа, а также вид возбудителя представляются значимыми для формирования клинической картины заболевания.

Уровни IgM к герпесвирусам, находящиеся у исследованных больных в области референтных значений, в контексте острой инфекции (о чем говорит само наличие специфических IgМ, по Л.М.Алимбаровой с соавторами  могут отражать иммунодефицитное состояние. В качестве его дополнительного проявления можно расценивать более низкие, чем в контрольной группе, уровни IgG к ВПГ-1 и ВПГ-2, учитывая показанную при анализе корреляций патогенетическую значимость указанных вирусов у исследованных больных. результаты настоящего исследования позволяют предположить связь характера и выраженности иммунного дефицита с неблагоприятным типом течения шубообразной шизофрении.

Очевидно, что в связи с небольшой численностью выборки результаты исследования не позволяют делать окончательных выводов, однако указывают направления для дальнейших поисков. В частности, представляется актуальным изучение роли вирусных факторов в генезе сосудистых и сопряженных с ними морфологических изменений мозга при шизофрении. Кроме того, уже на данном этапе исследования целесообразно введение в алгоритм лечения шизофрении противовирусных и иммуномодулирующих препаратов.