Традиционные антипсихотики

Современные препараты для лечения шизофрении — антипсихотики делят на типичные и атипичные. Такое разделение основано на различном спектре терапевтических и побочных эффектов препаратов, в основе которых лежат различные механизмы действия медикаментов.

Типичные антипсихотики редуцируют позитивную симптоматику шизофрении, как на этапе купирования проявлений острого психоза, так и почти в 80% случаев поддерживающей терапии, препятствуя рецидиву бреда и галлюцинаций. В то же время эти препараты практически не оказывают влияния на негативную симптоматику, когнитивный дефицит и расстройства депрессивного спектра, напротив, нередко даже усиливая проявления последних.

Традиционные нейролептики могут также усилить вторичную негативную симптоматику в отличие от атипичных антипсихотиков (АА), которые редуцируют последнюю.

По мнению отдельных исследователей, убедительных доказательств положительного влияния АА на первичную негативную симптоматику все же нет.

Исходя из химической структуры нейролептиков, в  70-х годах ХХ века выделяли фенотиазины, бутирофеноны, бензамиды, тиоксантены, оксоиндолы и др. классы препаратов.

Типичные антипсихотики

  • Фенотиазины (алифатические — хлорпромазин, пиперидиновые — тиоридазин, пиперазиновые — трифлуперазин, прохлорперазин, флуфеназин, тиопроперазин)
  • Бутирофеноны (галоперидол, бенперидол)
  • Тиоксантены (флупентиксол, зуклопентиксол)
  • Дифенилбутилпиперидины (пимозид)
  • Бензамиды (сульпирид, барнетил )
  • Дибензоксазепины (доксапин)

Появление нейролептиков изменило симптоматику и течение психозов в сторону учащения транзиторных и появления абортивных форм, остаточных состояний и вообще прерывистого течения. В то же время традиционные нейролептики не излечивали шизофрению, оставаясь малоактивными в отношении негативной симптоматики и аутизма (Denicer P., 1987).

Антипсихотический эффект классических нейролептиков связывают с блокадой дофаминовых рецепторов (D2) мезолимбической области. Предполагается, что блокада D2-рецепторов в области средних отделов медиального переднего тракта, нейроны которого проецируются на amygdala, hippocampus, n. Аccumbers, приводит к антипсихотическому эффекту, но не влияет на когнитивные процессы и негативную симптоматику.

Снижение дофаминергической передачи в мезостриатном тракте базальных ганглиях передних отделов головного мозга, неокортексе и n. accumbes, по-видимому, является причиной появления экстрапирамидных побочных эффектов (Bernstein J., 1987).

Влияние классических нейролептиков на хеморецепторы триггерной зоны ствола мозга обусловливает противорвотное действие, на гипоталамус — повышение уровня гормона передней доли гипофиза — пролактина. В последнем случае происходит блокада дофаминергического подавления высвобождения пролактина маммотрофическими клетками передней доли гипофиза (Baldessarini R., Tarazi F., 1996; Kapur S. et al., 2000).

Сегодня до конца неясно, за счет блокады какой области D2-рецепторов меняется мотивация больного и его социализация в обществе, но предполагается, что здесь задействованы структуры промежуточного мозга, лимбическая система, обонятельная зона коры, pyriformer cortex, locus coerules. В то же время антипсихотическая активность этих медикаментов не полностью определяется степенью их связывания с рецепторами.

Классические нейролептики, как показывают современные исследования, в частности, позитронно-эмиссионая томография блокируют приблизительно 60% рецепторов дофамина (D2). Клиническая эффективность типичных антипсихотиков отчасти коррелирует с содержанием в плазме крови гомованилиновой кислоты, являющейся метаболитом дофамина.

В настоящее время для лечения шизофрении активно используют сравнительно большое количество антипсихотиков. Эти препараты применяются не только при терапии шизофрении, но также при лечении тяжелой депрессии, выраженного маниакального состояния в рамках аффективных психозов; психозов (делирий, аменция), возникающих вследствие различных соматических заболеваний; ряда неврологических расстройств с симптомами тика; при посттравматическом стрессовом расстройстве. В процессе поддерживающей терапии шизофрении, вероятно, выбор препарата не влияет на частоту развития рецидива заболевания. Однако отмечено, что при использовании зуклопентиксола деканата, эпизоды обострения регистрируются реже, чем при введении флуфеназина деканоата. Несмотря на сравнительно быстрое успокоение больного после начала приема антипсихотиков, их специфический эффект купирования психоза обычно развивается через 4-6 недель.

Препараты с невысокой антипсихотической активностью (хлорпромазин, тиоридазин) обладают большей способностью вызывать успокоение, но одновременно и широкий спектр осложнений-ортостатическую гипотонию, антихолинергические побочные эффекты. Напротив, препараты с высокой антипсихотической активностью (галоперидол, флуфеназин) чаще вызывают неврологические нарушения -псевдопаркинсонизм, акатизию и острую дистонию.

У классических нейролептиков просматривается связь между силой антипсихотического эффекта («потенция») и выраженностью экстрапирамидной симптоматики. Кроме того, седативная мощность препарата далеко не всегда коррелирует с глубиной антипсихотического эффекта. Так, например, левомепрозин (тизерцин) обладает значительной седацией и слабым антипсихотическим эффектом, напротив, галоперидол менее седативен, но способен быстро купировать психоз.

В отличие от американских психиатров, полагающих, что большинство нейролептиков взаимозаменяемы, представители отечественной и европейской психиатрии полагают, что у каждого препарата есть свой неповторимый спектр психотропной активности, складывающийся из глобального, седативного, активирующего и избирательного эффекта нейролептика, а также выраженности неврологических и соматических побочных эффектов, способности вызывать проявления депрессии (Мосолов С.Н., 2002).

В большинстве случаев нейролептики, особенно производные фенотиазина, обладают противорвотным действием.

В таблице 20 отражено влияние на рецепторы центральной нервной системы основных антипсихотиков, фармакологическая активность и диапазон доз традиционных нейролептиков представлена в таблице 21, периодичность введения и дозировка пролонгированных форм антипсихотиков — в таблице 22, средние дозы антипсихотиков, рекомендуемые для лечения шизофрении, — в таблице 23.

Таблица 20. Влияние классических антипсихотиков на рецепторы ЦНС

Группа препаратов

Фенотиазины

Бутирофеноны

Тиоксантены

Препарат

Аминазин, трифтазин

Галоперидол

Хлорпротиксен

D1- D4-

дофаминовые (лимбическая система)

+++

+

+

D2- D3-

дофаминовые (стриатум)

++++

+++

+++

Альфа — адренорецептор

+++

+\-

++

Н1-гистаминовые

++++

+

-

М-холинорецепторы

++++

+\-

-

5НТ серотониновые

++

+

++

Примечание: + + + + максимальная выраженность эффекта, + + + средняя выраженность эффекта, + + умеренная выраженность эффекта, + минимальный эффект, +/- неопределенный эффект,-отсутствие эффекта.

Таблица 21. Фармакологическая активность и диапазон пероральных доз нейролептиков

Антипсихотическое средство (родовое название)

Кол-во (мг) препарата, эквивалентное 100 мг хлорпромазина

Диапазон суточных пероральных доз, мг

Алифатические

Хлорпромазин

100

25-2000

Пиперазиновые

Флуфеназин

Перфеназин

Прохлорперазин

Трифлуоперазин

2

10

15

5

1-40

04-64

15-150

2-40

Пиперидиновые

Мезоридазин

Тиоридазин

50

100

75-400

75-800

Бутирофеноны

Галоперидол

2

1-100

Тиоксантены

Хлорпротиксен

Тиотиксен

100

4

30-60

6-60

Таблица 22. Периодичность введения и дозировка пролонгированных форм антипсихотиков

Препарат

Доза первого введения

(тест)

Интервал между первой и второй дозой введения

Средние терапевтические дозы

Периодичность введения

Флуфеназин деканоат

12,5

4-7 дней

12,5-100,0

2-4 недели

Флушпирилен

2,0

1 неделя

2,0-10,0

1 неделя

Флупентиксол деканоат

20,0

7 дней

50,0-300,0

2 −4 недели

Зуклопентиксол деканоат

100,0

7 дней

200,0-500,0

1-4 недели

Зуклопентиксол ацетат

25,0

2-3 дня

50,0-150,0

Препарат используется в остром периоде заболевания

Рисперидон — конста

25,0

14 дней

25,0-50,0

2 −3 недели

Галоперидол деканоат

50,0

28 дней

50,0-300,0

2-4 недели

Таблица 23. Средние дозы антипсихотиков, рекомендуемые для лечения шизофрении

Антипсихотик

Первый эпизод
психоза (мг \ день)

Повторный эпизод психоза (мг \ день)

Максимальная доза

(мг \ день)

Амисульпирид

200

600

1200

Арипипразол

15

25

30

Галоперидол

5

10

100

Зипразидон

120

140

160

Зуклопентиксол

5

15

75

Кветиапин

400

600

750

Оланзапин

15

20

20

Рисперидон

3

4

16

Флупентиксол

5

10

60

В настоящей книге практически остались без внимания многие антипсихотики, как например, фенотиазины, уходящие в прошлое препараты. О других психофармакологических препаратах (флупентиксол, зуклопентиксол) сказано мало, в связи с тем что они при всех положительных характеристиках, на на наш взгляд, в конце-концов, уступят свое место в лечении шизофрении атипичным антипсихотикам.

В нашей клинике на протяжении четырех лет мы не пользовались производными фенотиазина, бутирофенона и старались редко применять тиоксантены. Это не мешало получать заметные позитивные результаты при лечении больных шизофренией, сравнительно за короткий отрезок времени. Опыт определил содержание данной книги, в частности, акцент на фармакологическом лечении больных шизофренией атипичными антипсихотиками. В то же время влияние последних на процессы метаболизма, эндокринную и сердечно-сосудистую системы, говорит о необходимости дифференцированного применения психотропных средств в процессе лечения шизофрении. Вероятно, полное игнорирование классических нейролептиков неправомерно, поскольку есть пациенты с выраженными нарушениями тех же эндокринной и сердечно-сосудистой систем, как есть и больные со стартовой готовностью к легкому возникновению экстрапирамидных расстройств.

Современная классификация психотропных средств во многом несовершенна и представляет собой эклектичную смесь, отражающую исторические этапы открытия препаратов, их структурно-химическое строение, «нейролептическую потентность» и «атипичность».

Сегодня антипсихотики делят не только на типичные и атипичные, некоторые авторы их также классифицируют на препараты сильного, слабого и умеренного действия.

Вернуться к Содержанию