Современные подходы к разработке новых методов лечения шизофрении

Особенности современной психофармакологии, коммерческие интересы фирм — производителей медикаментозных средств создают своеобразную ситуацию. Негативные результаты исследований клинической эффективности публикуются сравнительно редко, а положительные результаты новых достижений в области терапии шизофрении не обнародуются до завершения клинических испытаний и одобрения массового внедрения.

Крайне мало не предвзятых сравнительных исследований эффективности того или иного метода лечения шизофрении.

В настоящее время к перспективным исследованиям в области терапии шизофрении относят: разработку препаратов, избирательно влияющих на рецепторы дофамина и серотонина; медикаментов, воздействующих на пептидные рецепторы и G-протеины; средств, обладающих свойствами нейропротекторов, влияющих на глутаматную систему и ослабляющих проявления экзотоксичности (NMDA-участки, глициновые участки, сигма-участки, ионные каналы, подтипы глутаматных рецепторов, «сборщики» свободных радикалов — лазароиды и др.). Активно ведутся исследования, касающиеся различных аспектов нейробиологии, молекулярных подходов к разработке новых медикаментов. Перспективен нейроэволюционный путь получения новых методов лечения шизофрении (Stahl S., 2001).

Особый интерес вызывают исследования, в которых освещаются варианты комбинированного лечения больных шизофренией, например, сочетанной фармакотерапии и когнитивной терапии расстройств когнитивного спектра.

Препараты, влияющие на обмен серотонина и дофамина

Новым направлением психофармакологии шизофрении является применение частичных агонистов дофамина. Эти препараты имитируют дофамин, однако они по сравнению с данным нейротрансмиттером проявляют лишь частичную активность по отношению к его рецепторам. Вышеуказанные соединения наделены свойством выступать в качестве агониста или же в качестве антагониста — в зависимости от содержания дофамина —естественного, абсолютного агониста.

Не полный агонист дофамина становится чистым агонистом в отсутствие дофамина, когда предположительно выражена негативная симптоматика и имеют место структурные изменения в дорсолатеральных префронтальных отделах коры мозга. Здесь происходит как бы модулирование содержания дофамина в оптимальном количестве в тех структурах мозга, которые вовлечены в патологический процесс при шизофрении. В то же время частичный агонист может выступать как чистый антагонист при избытке дофамина, предположительно возникающего в мезолимбическом пути дофамина, с чем в настоящее время связывают проявления позитивной симптоматики шизофрении. Там, где активность дофамина не выходит за пределы нормального его количества, как например, в нигростриатальных нейронах, частичный агонист не вызывает побочной экстрапирамидной симптоматики.

Одним из возможных вариантов терапии шизофрении, связанных со снижением избыточной активности дофамина, является синтез таких препаратов-агонистов, которые обнаруживали бы пресинаптические ауторецепторы, не оказывая влияния на постсинаптические рецепторы дофамина. Это представляется важным в связи с тем, что пресинаптический рецептор дофаминового нейрона ответствен за уровень дофамина в синапсе и также влияет на прекращение дальнейшего высвобождения дофамина из пресинаптического нейрона, когда активность последнего становится излишней.

Еще одним способом влияния на рецепторы дофамина и серотонина при шизофрении является синтез препаратов, блокирующих серотонин 5HT3-рецепторы, которые одновременно влияют и на рецепторы дофамина.

Перспективным направлением психофармакологии, возможно, станет синтез препаратов — латентных антагонистов серотонина, избирательно влияющих на его рецепторы типа 1А, поскольку при посмертном исследовании коры мозга больных шизофренией выявлено увеличение количества серотонин 1А-рецепторов. Представляет интерес изучение эффективности при шизофрении препаратов, сочетающих в себе два эффекта: серотонин-1А-частичных агонистов и дофамин-2-антагонистов, а также серотонин-1с-антагонистов.

Одним из перспективных направлений синтеза новых антипсихотиков может стать включение в механизм их действия антихолинергического эффекта, влияние которого может выразиться в значительной редукции выраженности когнитивных нарушений и негативной симптоматики.

Препараты, влияющие на глутаматную систему

Новым методом лечения шизофрении является воздействие на глутаматную систему, функциональная активность которой связана с прогрессирующей дегенерацией нейронов, обусловленной механизмами экзогенной токсичности.

Антагонисты процесса дегенерации нервной ткани влияют на ряд участков рецепторов НМДА (Н-метил-D-аспартатного) типа глутаматных рецепторов, включая модуляторные глициновые участки. Среди агентов, воздействующих на глутаматную систему в последнее время активно изучается препарат Д-циклозерин (D-cycloserine). Многие исследователи отмечают, что селективные агонисты глутамата оказывают влияние как на позитивную, так и на негативную симптоматику.

Препараты, влияющие на активность цитокинов

Как отмечалось выше, цитокины принимают активное участие в процессах регенерации нервной ткани. Они оказывают влияние на состояние трансмиссии медиаторов центральной нервной системы. Вследствие вышесказанного представляются перспективными исследования препаратов, обладающих противовоспалительным эффектом. Таким препаратом, в частности, является целекоксиб — селективный ингибитор циклооксигеназы — 2 (COX −2), обладающий небольшим количеством побочных эффектов.

Активация СOX-2 способствует воспалительному процессу, активно выделяясь при этом в ткани центральной нервной системы. Выделение СOX-2 может быть спровоцировано цитокинами IL-2, IL-6, IL-10, а обусловленная цитокинами экспрессия COX-2, в свою очередь, индуцирует воспалительный процесс. В работах J. Licinio et al. (1993) было показано, что содержание IL-2, sIL-2R, sIL-6R и IL-10 в спинномозговой жидкости больных шизофренией повышено.

В плацебо-контролируемом и рандомизированном исследовании S. Marder, R. Maibach (1994) сравнивались две группы пациентов: одна получала рисперидон и плацебо, вторая — рисперидон и целикоксиб. Результаты исследования свидетельствовали, что дополнительная терапия целекоксибом значительно улучшала состояние пациентов, оцениваемое по шкале PANSS, причем наиболее выраженный эффект целекоксиба проявлялся в среднем периоде лечения, между 2 и 4 неделями терапии.

Следует иметь в виду, что в настоящее время механизм действия целекоксиба при шизофрении остается до конца не выясненным, однако можно полагать, что данный препарат регулирует обусловленную цитокинами активацию COX-2 в центральной нервной системе.

Во всех случаях при назначении больным шизофренией препаратов, влияющих на активность цитокинов, следует особое внимание уделять дозировке этих медикаментов, поскольку при различных аутоиммунных заболеваниях они варьируют в широком диапазоне. Так, в частности, при ревматоидном артрите их эффект проявляется при 100-200 мг, а при семейном полипозе при дозе, равной 800 мг в сутки.

Некоторые исследователи, работающие в рамках психонейроиммунологии, полагают, что при шизофрении существенный эффект может дать липофильная антиинфламматорная субстанция (Muller N. et al., 2003).

Препараты полиненасыщенных жирных кислот

В отдельных исследованиях сообщается об эффективном лечении шизофрении с помощью полиненасыщенных жирных кислот. Среди больных, принимающих пищевые добавки, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (рыбий жир), было отмечено уменьшение потребности в нейролептиках через 12 недель, по сравнению с больными, получавшими плацебо. Среди тех, кто получал рыбий жир, было также отмечено улучшение средних показателей тяжести состояния (Joy C., Mumby-Croft R., Joy L., 2000).

Полипептиды

Определенные пептидные модуляторы нервной системы являются ко-трансмиттерами тех нейронов, которые потребляют дофамин. Возможно, что на нейронную активность дофамина можно влиять путем воздействия на рецепторы, а именно на ко-трансмиттеры. Наиболее значимыми из них являются холицистокинин и нейротензин.

Оптимизации терапии у больных шизофренией с интолерантностью к лечению способствует применение полипептида (мозгового цитомедина) кортексина.

Кортексин обладает максимальной тропностью к тканям мозга и влияет на иммунореактивность больных шизофренией. Кортексин назначают по 10 мг в течение 10 дней по одному или два курса в зависимости от клинического эффекта и показателей нейроиммунных параметров (уровня иммуноглобулинов, концентрации цитокинов, уровня и функциональной активности субпопуляции лимфоцитов). Терапевтический эффект от введения кортексина развивается постепенно, начиная с  5-х суток терапии, и достигает своего максимума к концу 2-й недели при этом отмечается редукция экстрапирамидной симптоматики, повышение психической активности больных. Положительный клинический эффект сопровождается увеличением абсолютного количества CD3+ лимфоцитов и уменьшением числа естественных киллеров с маркерами CD16+, тенденцией к нормализации CD22+, нормализацией реакции лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и снижением уровня противовоспалительных цитокинов (Говорин Н.В., Коновалова Н.А., 2005).

Гормональные препараты

Гипотеза о защитном эффекте эстрогена в отношении возникновения шизофрении и ее рецидивов привела к экспериментальным исследованиям эффективности эстрогенных препаратов при лечении шизофрении. Австралийская исследовательская группа сообщила об успешном применении эстрогеновых пластырей с целью усиления эффективности антипсихотиков.

Вернуться к Содержанию