Серотонин

Образование серотонина происходит на основе триптофана, который в результате реакций гидроксилирования и декарбоксилирования превращается в  5-гидрокситриптофан, а затем в конечный продукт 5-гидрокситриптамин или серотонин (5НТ).

Нейроны, чувствительные к серотонину, созревают в глубоких структурах средней доли мозга и затем мигрируют в кору мозга, в лобные доли и другие области коры.

Серотонинергические нейроны участвуют в регуляции эмоций, поведения и циркадных ритмов, влияют на сон. Серотонин также участвует в регуляции соматических функций организма, активности вегетативной нервной системы.

Классификация рецепторов серотонина

  1. 5НТ1 (5НТ1А, 5НТ1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F)
  2. 5HT2 (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C)
  3. 5HT3
  4. 5HT4
  5. 5HT5
  6. 5HT6
  7. 5HT7

Доказано участие серотонина в суицидальной готовности больных шизофренией к совершению ими импульсивных поступков. Взаимосвязь между суицидальными попытками и полиморфизмом «5НТ-TLPR», представленном в регионе 5HTT, была, в частности, обнаружена в исследовании B. Bayll (2002). Работы этого ученого доказали роль 5HTT короткой аллели в генетической предрасположенности к суицидальному поведению.

Дисфункция серотонинергической системы

  • Негативная симптоматика шизофрении
  • Тревожно-депрессивные расстройства
  • Склонность к суициду
  • Импульсивность
  • Регуляция ритма сон — бодрствование
  • Нарушение функции вегетативной нервной системы
  • Соматоформные расстройства
  • Синдром хронической боли

На содержание серотонина в коре мозга оказывает влияние диета, богатая триптофаном, например, мясная.

Несмотря на противоречивость результатов исследований концентрации серотонина в крови, ликворе и структурах головного мозга, при шизофрении обнаружена прямо пропорциональная корреляция концентрации серотонина с общей массой головного мозга.

Нейронов, чувствительных к серотонину, в мозгу немного, преимущественно они расположены в стволе мозга (в ядрах шва среднего мозга), но имеют обширные связи со всем кортексом, стриатумом, таламусом, гиппокампом. Особенно заметна плотность серотонинергических синапсов в переднем мозге и гиппокампе, где она составляет 1 миллион синапсов на 1 куб. мм. Серотонинергические волокна также обнаружены в аркуатном и супрахиазматических ядрах, в проптической и задней гипоталамических областях, в наружной зоне срединного возвышения.

Вследствие вышесказанного, становится понятным, что серотонинергические нейроны, взаимодействуя с большим количеством других нейронов мозга, практически повсеместно регулируют активность других медиаторных систем.

Некоторые ученые полагают, что усиление дофаминергической активности не является непосредственной причиной шизофрении, а ее симптомы появляются в результате снижения модулирующего влияния на дофаминергическую систему других нейромедиаторных систем, в частности серотонинергической и глутаматергической.

Известна полипотентность действия ферментов центральной нервной системы. Так, например, фенилаланин-4-монооксигеназа, кроме гидроксилирования фенилаланина, катализирует образования серотонина из триптофана. Это обстоятельство имеет важное значение в биосинтезе катехоламинов и серотонина, поскольку триптофан является сильным ингибитором тирозин-3-монооксигеназы. Оба процесса биосинтеза катехоламинов и серотонина оказываются, таким образом, взаимозависимыми: повышение содержания триптофана тормозит биосинтез катехоламинов и, как следствие, нарушает соотношение между содержанием катехоламинов и серотонина.

Серотонин оказывает мощное влияние на глутаматергическую трансмиссию через пре- и постсинаптические 5НТ1а и 5НТ2а-рецепторов.

Рецепторы 5НТ2а типа обнаружены на глутаматергических нейронах-пирамидных клетках коры мозга, а последние регулируют активность дофаминергических нейронов, расположенных в черной субстанции. Возможно, этим объясняется тот факт, что активность серотонинергических нейронов ослабляет активность дофаминергических нейронов. Одновременная блокада 5НТ2а и D2-рецепторов усиливает активацию мезокортикального дофаминового тракта со значительным вовлечением нигростриального и мезолимбического путей.

Психофармакологам известно, что состояние мезокортикального тракта определяет выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений при шизофрении. Активация мезокортикального пути с вовлечением нигростиальной системы в какой-то мере объясняет, почему современные антипсихотики, проявляя свой эффект, не провоцируют появление экстрапирамидной симптоматики. В литературе также приводятся сведения, что антипсихотики, заметно влияющие на обмен серотонина, улучшают настроение больных.

Минорным путем метаболизма медиаторов, который активируется при шизофрении, является образование из серотонина через ряд промежуточных стадий соединений буфотенина и псилоцина. Данные вещества обладают эффектом психомиметиков и способны вызвать галлюцинации, напоминающие галлюцинации больного шизофренией.

Диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD), являющийся одновременно агонистом и антагонистом 5НТ2 рецепторов, также может вызвать галлюцинации, похожие на расстройства восприятия больных шизофренией 5НТ рецепторы были обнаружены в лимбической коре, их активация и обусловливает галлюциногенный эффект LSD. Галлюциноген LSD, обладая свойствами агониста 5НТ2А и \ или 5НТ2С, вызывает психотомиметический эффект. В то же время следует иметь в виду, что LSD и сходные с ним по структуре индолалкиламины вызывают зрительные галлюцинации, редкие при шизофрении. Кроме того, по мнению некоторых авторов, LSD сравнительно cлабо влияют на когнитивные функции.

Антагонизм между атипичными антипсихотиками и рецептором 5НТ2 играет важную роль в уменьшение выраженности симптомов шизофрении (избирательная блокада только 5НТ2А-рецепторов не способна вызвать антипсихотический эффект), замедлении развития двигательных расстройств, связанных с антагонизмом психотропных средств по отношению к рецептору D2.

Физиологические исследования эффекта различных агонистов 5НТ-рецепторов, посмертное определение их плотности в мозге больных шизофренией показали снижение чувствительности 5НТ 2а\2с и заметное уменьшение плотности 5НТ2-рецепторов в разных областях коры.

Плотность 5НТ1а-рецепторов при шизофрении, напротив, увеличивается в префронтальной, зрительной, височной коре и гипокампе. 5НТ1а считаются функциональными антагонистами 5НТ2а-рецепторов, как пресинаптически, так и постсинаптически.

Антипсихотики, блокирующие 5НТ2а-рецепторы, в той или иной степени блокируют близкие к ним по структуре 5НТ2с-рецепторы. Некоторые исследователи полагают, что будущее в эффективном лечении шизофрении за антипсихотиками, влияющими на 5НТ2с-рецепторы, поскольку транспортная РНК, кодирующая синтез 5НТ2с-рецепторов обнаруживается в телах и отростках дофаминергических нейронов нигростриального и мезолимбического трактов. Кроме того, 5НТ2с-рецепторы регулируют тонус дофамиергических нейронов вентральной части покрышки и черной субстанции.

Работы, посященные нейрохимическим эффектам современных атипичных антипсихотиков, показали, что особенности их позитивного влияния на симптоматику шизофрении, возможно обусловлены сочетанным действием на серотонинергические и дофаминергические рецепторы. Речь идет о «двухкомпонентном эффекте» атипичных антипсихотиков, проявляющим себя в заметном изменении активности серотонинергических нейронов и косвенном влиянии на дофаминергические структуры. В плане такого «двухкомпонентного эффекта» данных препаратов на когнитивные нарушения можно говорить о значимости терапии «феномена гипофронтальности», играющим важную роль в генезе важных симптомов шизофрении.

Вернуться к Содержанию