Поражение мозга на ранних этапах онтогенеза и предрасположенность к шизофрении

В этиологии шизофрении важную роль играет приобретенная во время развития плода или в в раннем возрасте структурно-функциональная неполноценность мозга, нарушение синхронного развития центральной нервной системы в пре- и постнатальном онтогенезе. Отметим, что в свое время, наиболее полно сформулировал нейродегенеративную теорию развития шизофрении I. Feinberg (1982).

Нарушение развития мозга на пренатальном этапе онтогенеза

 

Современные нейробиологические модели шизофрении предполагают повреждение мозговых структур плода еще во внутриутробном периоде.

 

Развитие нервной системы у эмбриона начинается на  3-й недели беременности под влиянием факторов, выделяемых нотохордой, наряду с формированием нервной пластинки в дорсальной части эмбриона. Эта пластинка расширяется, сворачивается, постепенно формируя нервный желобок. Затем сливается в нервную трубку, которая дает начало развитию головного мозга в своей ростральной части и спинного мозга-в каудальной. К 4-й недели беременности формируются нотохорды, которые замыкаются сзади (каудально) и спереди (рострально). Нарушение замыкания в ростральной части приводит к анэнцефалии, нарушение замыкания в каудальной части — к spina bifida. Ростральная часть нервной трубки перед слиянием расширяется и формирует три первичных мозговых пузыря: прозэнцефалон, мезэнцефалон и ромбэнцефалон. Кроме того, в этот период формируются шейная и мозговая борозды. Первичные мозговые пузыри развиваются в полушария головного мозга, ствол мозга и мозжечок, в то время как из нервного канала формируется желудочковая система мозга. Прозэнцефалон состоит из телэнцефалона, который дает начало полушариям головного мозга и частично базальным ганглиям, другая его часть — диэнцефалон считается предшественником таламуса, гипоталамуса, заднего отдела гипофиза, зрительного нерва и сетчатки. Нейробласты образуются вблизи нервного канала в области вентрикулярной зоны и впоследствии мигрируют не только в соседние области, формируя глубокие подкорковые ядра мозга, но и вдоль радиальных волокон глии, формируя кору больших полушарий. Из этой области незрелого мозга, богатой волокнами глии, развивается белое вещество больших полушарий, при этом некоторая часть радиальной глии дает начало клеткам-предшественникам нейронов зрелого мозга.

По каким еще причинам может развиться шизофрения?

Дисплазию коры мозга стали чаще диагностировать с внедрением в практику методов нейровизуализации.

Сигналы, которые определяют порядок миграции нейронов, в настоящее время активно изучаются, поскольку нарушение процессов миграции приводит к развитию корковой дисплазии и, согласно одной из гипотез, именно из-за этого нарушения, формируется предрасположенность к возникновению шизофрении.

Нейродегенеративные процессы раннего этапа онтогенеза, предрасполагающие к шизофрении

  • Искажение процесса миграции нейронов к коре мозга (нарушение миграции «пред-альфа клеток» из нижних в верхние кортикальные слои)
  • Ослабление синапсов (слабость синаптической передачи, ограниченность синаптических связей )
  • «Лобно-височно-лимбическое сетевое расстройство» (локальные разрывы в сетевой архитектуре нейронов гетеромодального ассоциативного кортекса)
  • Изменение процессов пролиферации нейронов и глии (структурные нарушения в аксонах и рецепторах)
Многие исследователи пишут о недостаточности синаптической передачи при шизофрении (Feinberg I., 1982; Cannon T. et al., 1999; McGlashan T., Hoffman R., 2000).
Для своевременной качаественной диагностики шизофрении рекомундуем Вам обратиться в психиатрическую клинику

По мнению ряда исследователей, при нормальном развитии мозга синаптическая плотность нейронов возрастает почти до двухлетнего возраста. Затем этот процесс постепенно замедляется в раннем детском периоде и почти сходит на нет в подростковом периоде.

Подчеркивается, что при шизофрении можно предполагать стремительно протекающий патологический процесс поражения синапсов. Поэтому повреждения мозга на раннем этапе онтогенеза особенно увеличивают риск развития шизофрении на протяжении последующей жизни человека. Как известно, при шизофрении именно в подростковом возрасте обнаруживается недостаточность синаптических связей, что способствует проявлению симптоматики этого психического расстройства.

Согласно достаточно популярной в ХХ веке гипотезе «нейроразвития», патологический процесс при шизофрении следует считать следствием аномального развития мозга в начальном периоде онтогенеза.

По данным McGrath J. et al., (1995), аномалии мозга больного шизофренией на ранних этапах онтогенеза напоминают тератогенные изменения мозга при алкогольном синдроме плода и являются следствием нарушения развития тканей эктодермы.

В результате этой девиации нейронам не удается мигрировать в «предписанную» область мозга и сформировать необходимые между собой связи. В частности, некоторые исследователи предполагают нарушение миграции, так называемых пред-альфа клеток из нижних в верхние кортикальные слои. Этот процесс может привести к недостаточному развитию определенных областей коры головного мозга. Однако какая именно часть мозга развивается неправильно, сегодня сказать сложно, предположительно это может быть миндалевидное тело, лобные и височные доли мозга.

Одной из популярных гипотез нейродегенеративных нарушений, возникающих в процессе развития мозга при шизофрении, является гипотеза «лобно-височно-лимбического сетевого расстройства». Данная гипотеза предполагает локальные разрывы в сетевой архитектуре нейронов гетеромодального ассоциативного кортекса (Falkai P. et al., 2001).

Морфологические изменения в височно-лимбических структурах мозга при шизофрении слабо выражены и, как правило, не имеют тенденции к усилению, что отчасти подтверждается отсутствием астроглиоза в нервной ткани больных шизофренией по данным постмортальных исследований, а как известно, именно глиоз считается признаком разрушения нейронов, характерным для нейродегенеративных заболеваний.

Патология развития мозга на раннем этапе онтогенеза может проявляться искажением таких нейробиологических процессов созревания нейронов как нейрональная и глиальная пролиферации, «программируемая смерть клетки» (апоптоз), недостаточное развитие рецепторов и синапсов, нарушение образования аксонов.

Сравнение структурно-функциональных изменений мозга в преморбиде больных шизофренией с изменениями нервной ткани после первого эпизода шизофрении отчасти подтверждает дегенерацию нервной ткани еще до появления отчетливых симптомов болезни.

В середине ХХ столетия была популярна гипотеза, согласно которой уязвимость мозга может быть обусловлена поздним возрастом родителей во время зачатия плода - будущего больного шизофренией. Так, в 1959 г. канадские исследователи показали, что возраст родителей шизофренией на момент зачатия ребенка на  2-3 года старше возраста тех родителей, дети которых в дальнейшем были здоровы (Gregory I., 1952). Однако результаты работ других авторов опровергли эти взгляды (Hare E., Moran P., 1979). Последние исследования исследователей из Израиля все же показали, что риск возникновения шизофрении у индивида хотя и незначительно, но возрастает по мере увеличения возраста его родителей, достигая своего максимума при возрасте 55 лет и старше. По сравнению с возрастом 20-24 года, риск развития шизофрении, возрастает почти в два раза при возрасте родителей 55 лет и старше. Можно полагать, что зародышевые клетки женщин могут делиться лишь до определенного периода, в то время как мужские клетки сохраняют способность к делению на протяжении всего репродуктивного периода, как бы накапливая с возрастом риск изменений спермы и, следовательно, мутаций генов, редуцируя правильность DNA репликаций.

В свое время были отмечены факты, касающиеся сезона рождаемости больных шизофренией. Люди, у которых развивалась шизофрения, особенно мужчины, чаще рождались поздней зимой или с февраля по май (Tramer R., 1929). В 1977 г. Torrey et al. опубликовали обзор исследований, посвященных сезонности рождения больных шизофренией. Результаты обзора говорили о том, что у больных шизофренией на  5-8% чаще регистрируется число рождений с декабря по май, причем пик приходился на январь-февраль. Австралийские психиатры также подтвердили зависимость месяца рождения от потенциальной опасности возникновения шизофрении.

Эти факты некоторые исследователи объясняли тем, что женщины находящиеся во втором триместре беременности, если он приходится на зимние месяцы, больше поддвержены инфекционным заболеваниям, в частности, внутриутробной инфекции вирусного гриппа, негативно влияющей на развитие мозга плода в этот период беременности.

В литературе неоднократно приводились данные, подтверждающие эту теорию. Так, например, повышенный уровень заболеваемости шизофренией был отмечен в Голландии во время Второй мировой войны у детей тех женщин, которые голодали в течение первых трех месяцев беременности. По мнению К. Freet и E. Jonston (2005), все перечисленные выше факторы оказывали влияние на мозг, когда он находился в критической стадии своего развития.

Недостаточность питания матери во время беременности, по мнению E. Susser, S. Lin (1992), повышает риск возникновения шизофрении у их детей почти в два раза. В то же время следует отметить, что недостаточность питания будущей матери также сказывается на склонности их детей к заболеванию аффективными расстройствами и предрасполагает к формированию расстройства личности по шизоидному типу (Hoek H. et al., 1996). В исследовании H. HulshoffPol et al. (2000) было показано, что недостаточное питание во время беременности сказывается на объеме желудочков мозга плода, а также на особенностях структуры белого вещества мозга.

Факторы риска повреждения мозга в период онтогенеза, предрасполагающие к развитию шизофрении

  • Инфекционные заболевания, возникающие на  5-7 месяце беременности
  • Недостаточность питания на  5-7 месяце беременности
  • Стресс во время беременности
  • Начало беременности поздней весной (увеличивает риск заболевания шизофренией на 10%)

Большинство исследователей шизофрении утверждали, что особенности течения беременности на  5-7 месяце, инфекционные заболевания, возникающие в этот период (Brown A., Susser E., 2002), крайнее значение температур, недостаточное питание были теми факторами, которые усиливали уязвимость созревающего мозга потенциальных больных шизофренией.

Было отмечено, что если мать болела гриппом в среднем триместре беременности, то риск развития шизофрении у ее ребенка увеличивается.

Достаточно высокий риск возникновения шизофрении имеют те, чьи матери перенесли во втором триместре беременности такие инфекции как: токсоплазмоз гонди (Torrey E., Yolken R., 2003), вирусную краснуху (Brown A. et al., 2000), вирусную инфекцию простого герпеса (Buka S. et al., 2001).

Вирусные заболевания матери, предрасполагающие к последующему развитию шизофрении у детей

  • Токсоплазмоз
  • Грипп
  • Краснуха
  • Простой герпес

На неблагоприятную роль стресса, пережитого матерью во время беременности (и в первые пять лет жизни ребенка), в отношении будущего развития шизофрении у ее детей указывали М. Huttunen и Р. Niskanen (1978).

Многие исследователи считают, что наиболее значимо для последующего развития шизофрении повреждение мозга плода во время 5-7 месяца беременности. Выраженные структурные изменения мозга обычно характерны для более раннего периода повреждения плода. Однако значимость повреждения мозга для риска развития шизофрении после 7 месяцев беременности опровергается тем фактом, что глиоз нервной ткани, как отмечалось выше, при данном психическом расстройстве, как правило, не удается обнаружить.

Поскольку реактивный глиоз проявляется только после второго триместра беременности, аномалии мозга в отсутствии глиоза, вероятно, указывают на аномалии развития мозга в противоположность дегенерации.

В исследовании B. Bogerts et al. (1993) признаки глиоза отсутствовали в медиальной темпоральной доле, поясной извилине и в таламусе. В то же время в височной доле были обнаружены такие явления, как уменьшение числа нейронов, изменение их размеров и расположения.

Существуют некоторые гистологические подтверждения того, что отставание речевых функций наблюдается преимущественно при изменении нормального развития коры головного мозга в височных отделах или вокруг сильвиемой борозды.

Часто регистрируемая при шизофрении гетеротопия нейронов гиппокампа (нижний слой гиппокампа), развивающегося на  5-7 месяце после зарождения плода, указывает на опасную для возникновения этого психического расстройства границу беременности.

Экспериментальные исследования на крысах показали, что если сразу после рождения им удалить передние участки гиппокампа или его большую часть, то на протяжении достаточно продолжительного периода «детства» у них не удается вывить существенных отколонений от особенностей развития неоперированных животных. Однако при переходе во взрослый период прооперированные крысы становились бесспокойными, обнаруживали заметное ухудшение памяти и низкую адаптацию к предъявляемым шоковым стимулам.

Патология родов и послеродового периодов

Гипоксия плода, сложные роды с симптомами преэклампсии увеличают риск возникновения шизофрений, по некоторым данным, почти в 9 раз. Отдельные авторы полагают, что небольшая окружность головы плода также представляет собой индикатор повышенного риска возникновения шизофрении. Приводятся сомнительные сведения в отношении влияния слишком короткого периода кормления грудью на предрасположенность к шизофрении.

Анализ литературы, посвященной влиянию патологии родового и послеродового периода на риск возникновения шизофрении, показывает что здесь, как правило, имеет место сочетание ряда неблагоприятных факторов, способных негативно повлиять на мозг ребенка.

Гипоксия плода, по мнению ряда исследователей, является важным фактором, предрасполагающим к развитию шизофрении (увеличение риска почти в 4 раза) (Zornberg G. et al., 2000). На этот факт также обратил внимание T. Cannon et al. (2002), проанализировавший анамнез больных шизофренией и шизоаффективными расстройствами, родившихся в 1955 г. Результаты нейровизуализации показали, что наличие в анамнезе указаний на гипоксию плода коррелирует с массой серого вещества мозга и увеличением объема спинномозговой жидкости. Причем редукция серого вещества наиболее отчетливо была заметна в височной доле. Кроме того, оказалось, что последствия гипоксии зависят от ее продолжительности. T. Cannon et al. (2000) отметил, что гипоксия плода в большей степени сказывается на ранней, но не поздней манифестации шизофрении. На возможность развития гипоксии у плода может указывать склонность беременной женщины к гипертензии (преэклампсии), которая, в свою очередь, может негативно повлиять на развитие плода.

Отметим, что в одном из исследований T. Cannon et al. (2002) была обнаружена взаимосвязь между регистрацией сахарного диабета во время беременности женщины и более частыми случаями появления шизофрении у ее детей в более поздний период их жизни. Некоторые авторы отмечали, что резус-фактор (Rh) также может играть роль в предрасположенности к шизофрении (Hollister J. et al., 1996). Несколько ранее в работах R. Davenport (1994) была высказана гипотеза, что отклонение резус-системы сказывается на роли противовоспалительных цитокинов и их влияние на развитие мозга плода.

Влияния на мозг плода гипоксии (ишемии)

  • Увеличение объема спинномозговой жидкости
  • Уменьшение объема массы серого вещества мозга (височная доля)
  • Последствия влияния на мозг плода вторичной недостаточности плаценты (гиппокамп, мозжечок, затылочная доля)

Исследования на животных показали, что ранняя гипоксия плода способствует нарушению развития центральной нервной системы и в какой-то мере предрасполагает к появлению некоторых симптомов шизофрении.

Исследования Rees et al. (1998) показали, что гипоксия, приводит к развитию вторичной недостаточности плаценты, которая в конечном счете способствует повреждению мозга плода. Особенно страдают от гипоксии такие участки мозга, как гиппокамп, мозжечок и визуальный кортекс коры.

Преждевременные роды, по данным некоторых авторов, регистрируются у 11% женщин общей популяции. В ряде случаев они создают уязвимость мозга новорожденного по отношению к инфекционным заболеваниям и в связи с этим могут также рассматриваться в числе факторов, потенциально предрасполагающих к возникновению психических расстройств. Особенную опасность в этом плане приобретают хронически протекающие и стертые по своим клиническим проявлениям внутриматочные инфекции вирусной этиологии, например вирус простого герпеса. Кроме того, в литературе встречаются работы, согласно которым преждевременные роды ослабляют иммуную систему организма, предрасполагая к появлению аутоиммуных заболеваний. Среди причин преждевременных родов обычно выделяют: недостаточность шейки, патологию формы матки, преэклампсию, воздействие медикаментов, плохое питания и курение. Нередко преждевременные роды сочетаются с гипоксией, внутрижелудочковыми кровоизлияниями и перивентрикулярной лейкомалации. Преждевременные роды, как правило, приводят к недостаточному весу новорожденного и могут способствовать патологии развития ребенка: задержке его психического развития, трудности обучения, девиантному поведению. Результаты многих исследований указывают на то, что дети родившиеся преждевременно, склонны к приему психоактивных веществ и криминальному поведению. В ряде случаев при преждевременных родах в мозгу новорожденного находят отклонения, типичные и для подростков, предрасположенных к шизофрении: уменьшение объема серого вещества мозга, уменьшение размеров гиппокампа, расширение объема боковых желудочков мозга (Peterson B. et al., 2000).

Сравнительно полный обзор работ, посвященных моделированию ранних повреждений мозга на животных и развитию симптоматики шизофрении представлен в работе С. Nayakas et al. (1996).

Некоторые исследователи предложили рассматривать небольшой вес новорожденного как индикатор предрасположенности к развитию шизофрении.

Многочисленные исследования подтверждали, что дети, при рождении которых возникали осложнения, в два раза больше рискуют заболеть шизофренией, чем те, кто не имел родовых травм. Однако в дальнейшем большинство результатов подобных исследований было опровергнуто.

Перенесенный в раннем возрасте менингит, с точки зрения бразильских ученых, почти в 5 раз увеличивает риск развития шизофрении.

Гипотеза происхождения шизофрении вследствие нарушения развития мозга на ранних этапах онтогенеза («neurodevelopmental theory») вновь стала популярной в  80-х годах ХХ столетия (Murray R., Lewis S., 1987).

В ряде работ шизофрения стала рассматриваться как «статическая энцефалопатия», сформировавшаяся вследствии нарушения процессов развития мозга в пренатальном периоде.

Вероятно, слабость нервной системы проявляет себя во время гормональной перестройки пубертатного периода, когда ослабленные структуры мозга подвергаются дополнительной нагрузке, что, в конце концов, приводит к сбою его функциональной активности и заметному проявлению тех симптомов, которые были ранее слабо выраженными.

Любым изменениям нервной системы начального периода жизни достаточно трудно дать обратное развитие. Это обстоятельство может объяснить сравнительно неблагоприятный исход шизофрении.

В настоящее время предполагается, что в развитии шизофрении особую роль играет не любое повреждение структур мозга, а именно нарушение развития некоторых из них, например, гиппокампа с изменением функциональных возможностей мозга в начальный период жизни.

M. Isohauni (2002), проведя анализ северной части Финляндии, пришел к выводу, что пренатальные повреждения мозга, в большинстве случаев приводят к задержке психомоторного развития, но являются, как правило, всего лишь фенотипическими маркерами патологического процесса при шизофрении.

Для возникновения шизофрении недостаточно одного лишь повреждения определенных структур мозга. Биологический фактор может быть значительно усилен и известной наследственной предрасположенностью к данному психическому расстройству, внешне проявляющей себя своеобразной замедленностью нейромоторного и когнитивного развития ребенка, благоприятствующей развитию некоторых симптомов шизофрении, например, аутизма.

Интересно отметить, что минимальные нарушения нейромоторного и когнитивного развития детей («минимальная мозговая дисфункция», «легкие симптомы»), такие как задержки речевого развития и дислексии, чаще отмечаются у мальчиков, а как известно, у мужчин шизофрения начинается раньше и течет более злокачественно, чем у женщин.

Последние исследования, посвященные развитию нервной системы зрелого мозга, показали ошибочность утверждений, что во взрослом состоянии человека в его нервной ткани не образуется новых нейронов. Стало известно, что в центральной нервной системе существуют клетки-предшественники, которые в основном локализуются в гиппокампе и субвентрикулярной зоне вблизи боковых желудочков мозга. Эти клетки отвечают на ряд стимулов и дают начало новым нейронам гиппокампа и обонятельной луковицы, при этом последние мигрируют в обонятельную луковицу из субвентрикулярной зоны по ростральному пути миграции. Учитывая частое выявление структурно-функциональных изменений этих областей мозга при шизофрении, можно предполагать, что при этом психическом расстройстве нарушен процесс созревания нейронов не только на раннем этапе онтогенеза, но и в более позднем возрасте. В ином случае нам будет трудно объяснить наличие продолжительного латентного периода между эмбриональным повреждением нервной системы и сравнительно поздней манифестацией шизофрении.

В заключение отметим, что дородовые и послеродовые осложнения, проявляющие себя в структурных аномалиях мозга, могут быть дополнительным, но все же неспецифическим фактором риска возникновения шизофрении.

Психоневрологические нарушения в детском возрасте у больных шизофренией

Большое количество ретроспективных исследований раннего периода развития больных шизофренией, показало наличие у последних различных нарушений нейромоторики и когнитивной сферы еще в период детства.

При шизофрении почти в  60-70% случаях отмечали многочисленные нейроанатомические и моторные аномалии (McGlashan T., Johannessen J., 1996; McNeil T., Cantor-Graae E., 2000), в частности, нарушение плавных движений глаз (Davson M., Nuechterlein K., 1984; Siever L., 1985). Кроме того, известно, что многие больные шизофренией демонстрируют признаки девиантного поведения до манифестации этого психического расстройства (McDonald C., Murray R., 2000).

В настоящее время считается общепризнанной важная роль раннего структурно-функционального повреждения мозга в генезе шизофрении. Являющиеся следствием этого различной степени выраженности нейродегенеративные процессы нарушают процесс миграции нейронов из нижних структур мозга в верхние кортикальные слои. Для развития шизофрении особое значение имеет ослабление синаптической связей между лобными, височными и лимбическими структурами. сетевой архитектуры, а также изменение процесса пролиферации нейронов и глии.

Среди факторов, повреждающих мозг в постнатальном периоде, особое значение для развития шизофрении имеют гипоксия, сложные роды с симптомами преэклампсии и нейроинфекции (простой герпес, грипп и др.), передающиеся от ее носителя матери к ребенку — будущему больному шизофренией.

Предрасположенность к шизофрении, обусловленная нарушением созревания мозга в пред- и постнатальном периоде его развития, обнаруживает себя с раннего детского возраста, проявлясь изменениями моторики и, особенно, когнитивными нарушениями, что, в свою очередь, приводит к формированию девиантного поведения и относительной изоляции уже в преморбиде.

Слабость нервной системы при шизофрении заметно обнаруживает себя во время эндокринных сдвигов пубертатного периода и важного этапа формирования личности, что приводит к манифестации патологического процесса.

Вернуться к Содержанию