Хромосомные абберации при шизофрении

В настоящее время не получили подтверждения данные, касающиеся роли какой-либо одной хромосомы в генезе шизофрении.

Хромосома представляет собой вытянутое палочковидное образование, разделенное коротким узким участком — центромером на две неравные части: теломер и плечо. Короткое плечо обозначается символом «р», длинное — «q» (2q — обозначает локализацию генетического материала на длинном плече 2-й хромосомы).

В то же время предрасположенность к биполярному аффективному расстройству определяется «особым геном», расположенным на  4-й или 11-й хромосомах.

У людей, склонных к аффективным расстройствам, имеются изменения гена на Х-хромосоме, связанной с полом человека. Известно существование Х-сцепленных видов задержки умственного развития, свидетельствующих, что наследственный компонент интеллекта заложен в Х-хромосоме.

В Х-хромосоме были выявлены некоторые генные мутации, в частности, мутации, касающиеся генов, кодирующих нейролигины-протеины, участвующие в образовании синапсов.

Отдельные исследователи обращали внимание на возраст отца больных шизофренией: если на момент рождения он превышал 40 лет, то риск возникновения психического расстройства значительно увеличивался. Этот факт объяснялся возможным изменением (мутацией) спермы мужчины.

Предрасположенность к шизофрении поможет выявить молекулярно-генетическое исследование

В настоящее время не получили подтверждения сведения о том, что в основе шизофрении лежит патология генов, расположенных в псевдоаутосомной области короткого плеча половых хромосом XY, связанных с факторами роста, формированием асимметрии мозга и механизмов, определяющих доминирование полушарий (Crow T., 1986).

В исследовании C. Lewis et al. (2003) было показано, что наиболее вероятными кандидатами на роль генетических маркеров шизофрении с наибольшей вероятностью следует считать участки хромосом: 2q, 5q, 3p, 11q, 6p, 1q, 22q, 8p, 20q, 14p. Ряд исследователей в то же время опровергли данные, что 5-я хромосома, участок 1-й хромосомы (q21-q22), участок 13-й хромосомы (13q32), хромосомы 6р, 8p, 22 q сцеплены с шизофренией. Достоверность ассоциации хромосомы 2q c риском возникновения шизофрении оценивается величиной р < 0,000417.

Более слабая, но все же достоверная значимость была доказана и для других хромосом: 16q, 18q, 10p, 15q, 17q.

Согласно результатам исследования, общее количество доменов во всех перечисленных выше хромосомах (для которых доказана локализация генетического материала, связанного с шизофренией) равна 31, но с наибольшей вероятностью — 12.

Заслуживает внимание ген-кандидат, локализованный в хромосоме 1. DISC (Disrupted in Schizophrenia).

Данный ген был картирован при исследовании мутации в 4 поколениях семьи, члены которых страдали шизофренией. Мутация заключалась в транслокации генетического материала между локусами хромосом 1q42.1 и 11q14.3. Двойная спираль на данном фрагменте хромосомы 1 содержала 2 антипараллельных, частично перекрывающихся гена DISC1 и DISC2. Было установлено, что как минимум 4 варианта гена с нарушениями между экзонами 1 и 9 ассоциированы с шизофренией и шизоаффективным расстройством (Hodgkinson et al., 2004).

В то же время для гена DISC1 была показана высокая степень связи не только с шизофренией, но и с биполярными аффективными расстройствами (Hamsbere M. Et al., 2005). В другом исследовании было показано, что все больные шизофренией и шизоаффективными расстройствами характеризуются наличием не меннее 3 из исследованных полиморфизмов гена DTNBP1 (ген дистробревинсвязывающего белка — dystrobrevin — binding protein) (Straub R. et al., 2002) (таблица 8).

Таблица 8. Степень зависимости шизофрении от различных генов и локусов (адаптировано из Harrison P., Weinberger D., 2005)

Ген

Локус

Ассоциация с шизофренией

COMT (катехол-о-метилтрансфераза)

22q11.21

+ + + +

DTNBP1 (дистробревинсвязывающий протеин 1)

6p22.3

+ + + + +

NRG1 (нейрорегулин 1)

8p12-21

+ + + + +

RGS4 (регулятор G — протеина)

1q21-22,23.3

+ + +

GRM3

7q21-22

+ + +

DISC1

1q42.2

+ + +

G72

13q32-34

+ + +

DAAO

12q24

+ +

При шизофрении в структуре ДНК, кодирующей оксидазу D-аминокислот (фермент, метаболизирующий D-серин, который наряду с глицином считается мощным аллостерическим активатором глутаматных рецепторов NMDA-типа), выявлено 4 маркера. Предполагается, что генетические аномалии этого фермента обусловливают повышенную активацию NMDA-рецепторов при шизофрении (Балашов М.А., 2006).

Ряд исследователей обнаружили при шизофрении несколько репликаций локуса на хромосоме 6p24-p22. Этот район содержит локус лейкоцитарного антигена, который часто нарушен при шизофрении.

Определение роли отдельных генов при шизофрении затруднительно в связи с тем, что их ассоциированная локализация часто охватывает те тома, в которые включены сотни генов.

Возможно, исследования, посвященные этиологии детского аутизма, могут пролить свет на генез аутизма при шизофрении. Изучение хромосомных аномалий при аутизме в  5-10% случаев позволило выявить области хромосом, в которых наблюдаются генные мутации. Речь идет об области, расположенной в 15 хромосоме, связанной с рецепторами ГАМК и в половых хромосомах.

Изучение генеалогии семей, имеющих в роду не менее двух аутистов, позволило выделить хромосомные области (длинное плечо 2 и 7 хромосом), вероятно, связанные с предрасположенностью к аутизму. Скорее всего, эти области включают в себя гены, формирующие развитие определенных структур мозга (Феррари П., 2006).

Для шизофрении характерно повышение частоты аллельных вариантов и их сочетаний, имеющих отношение только к симптомам этого заболевания.

Частота аллелей гена BDNF (brain — derived neurotrofic factor), обусловливающего изменения нейротрофических процессов головного мозга, в присутствии аллеля L демонстрирует увеличение своих показателей (генотипы LL и LS, длинный и короткий аллели, кодируют переносчик серотонина). При этом аллель Met считается связанным с активностью протекторов, препятствующих развитию патологического процесса. Эти исследования, по мнению авторов, позволяют говорить о нозологической самостоятельности шизоаффективного психоза.

Представляют интерес современные исследования, касающиеся аллелей женского генотипа, поскольку члены семей больных шизофренией женщин заболевают значительно чаще по сравнению с родственниками больных мужчин. Кроме того, при шизофрении степень соотвествия женских монозиготных близнецов выше, чем мужских.

Вернуться к Содержанию