Генетика шизофрении и родственники больных шизофренией

Генетика шизофрении. Краткий исторический экскурс

Со времен учения о дегенерации B. Мorel и позже, на протяжении ХIХ и ХХ столетий, психиатры разных стран неоднократно высказывали мысль, что «раннее слабоумие» и шизофрению следует считать наследственным заболеванием.

Частые случаи заболевания шизофренией в одной семье объясняли генетической предрасположенностью к этому психическому расстройству. Утверждали даже, что наследственная отягощенность шизофренией подтверждает ее нозологическую целостность.

В конце 30-х годов ХХ столетия К. Luxenburger (1938) писал: «Последние годы научили нас, во всяком случае, тому, что клиника и психопатология безуспешно пытались разрушить единство шизофрении. Ее нужно рассматривать, прежде всего, как единство наследственно-биологическое». Однако другие психиатры, в частности H. Kallmann (1938), полагали, что следует выделять «краевую» предрасположенность с меньшей и «ядерную» с большей вероятностью развития шизофрении. К. Luxenburger и H. Kallmann приводили противоречивые данные, касающиеся конкордантности шизофрении у однояйцевых близнецов и по-разному высказывались о фатальной роли генотипа в генезе шизофрении.

Некоторые психиатры отмечали, что при «состояниях, похожих на шизофрению», предсказание явно более благоприятное, чем при «истинной шизофрении», так как в первом случае имеется лишь «парциальная предрасположенность» в виде слабости соединительной ткани или склонности к заболеванию туберкулезом. В этом положении внимательный читатель заметит влияние E. Kraepelin, писавшего о диагностической значимости исхода шизофрении.

По мнению ряда исследователей первой половины ХХ века, состояния, напоминающие клинические проявления шизофрении, нуждаются в экзогенном активировании в гораздо большей степени, чем истинная шизофрения.

Было замечено, что «полуотягощенные» или «полупредрасположенные» к шизофрении люди отличаются странностями характера, необычными особенностями склада личности. Часть из них, быть может даже значительная, в различные моменты жизни, при каких-либо заболеваниях или стрессах, обнаруживает нерезко выраженные и, как правило, проявляющие себя кратковременно психопатологические симптомы («звучание симптомов»), которые наблюдались и в клинической картине шизофрении.

Близость ряда психических расстройств по своей клинической симптоматике к проявлениям шизофрении привела к мысли о существовании ее «атипических форм». К. Leonhard (1940) говорил о наследовании «атипических шизофрений» особым путем. При этом казалась парадоксальной высказанная им мысль, что «атипические формы шизофрении» должны отличаться большей наследственной отягощенностью.

В середине ХХ века появись сведения, что некоторые варианты маниакально-депрессивного психоза («атипические психозы») и шизофрения, возможно, имеют одну наследственную основу. Эти предположения расшатывали нозологическую самостоятельность шизофрении, но чаще всего опровергались результатами других исследований.

Атипичные эндогенные психозы, сочетающие в себе признаки и шизофрении, и маниакально-депрессивного психоза, описывались отечественными исследователями третьей четверти ХХ века под названием «периодическая шизофрения». В то же время результаты генетических исследований «периодической шизофрении» не давали возможность признать ее отдельной нозологической единицей.

Если в первой половине ХХ века большинство исследований, посвященных генетике шизофрении, проводились с позиции наследственной гомогенности заболевания, то в конце 60-х годов уже многие психиатры критиковали этот подход (ВОЗ, 1967).

В середине ХХ века японские ученые на большом фактическом материале показали, что для «периодической шизофрении» характерен специфический генотип, не связанный с предрасположенностью к другим психическим заболеваниям.

В  60-е годы некоторые исследователи полагали, что предрасположение или «задаток» к шизофрении передается в роду по типу аутосомно-рецессивного и промежуточного наследования, т.е. гетерозиготные носители этого рецессивного «задатка», с точки зрения фенотипа, даже «внешне» часто отличаются от лиц, вовсе свободных от наследственного «задатка» (Галачьян А., 1962).

В связи с тем, что деление признаков на доминантные и рецессивные носит достаточно искусственный характер, справедливо высказывалась мысль, что для многих наследственных заболеваний, в том числе и шизофрении, характерны и доминантный, и рецессивный типы наследования.

Известны явления неполного доминирования и неполной рецессивности, один и тот же ген, доминантный у гетерозиготного индивидуума в гомозиготном состоянии, оказывает количественно и качественно иное действие. Примеры кодоминантности говорят о том, что отнесение фенотипа к категории рециссивного или доминантного в значительной мере определяется чувствительностью метода выявления механизмов действия генов.

Допускалось, что шизофренический генотип проявляет себя в первую очередь как болезнь мозга, но, по мнению ученых тех лет, его можно было обнаружить и в расстройстве функций других органов. На основании этой гипотезы J. Wyrsch., 1960, и ряд других авторов делали вывод, что надежды на качественное оказание помощи больным шизофренией следует возлагать не на психопатологию, а на патофизиологию.

В свое время среди психиатров вызвал большой интерес случай шизофрении у знаменитой четверки однояйцевых близнецов девушек, описанный в монографии D. Rosenthal et al. (1963). Отец девушек отличался своей психической неуравновешенностью. Все четыре девушки нормально учились в школе, трое из них хорошо ее закончили, но в возрасте 20-23 лет у всех девушек начали развиваться проявления шизофрении, причем очень бурно с признаками кататонии у той, которая не закончила среднюю школу.

Многие исследователи допускали, что при шизофрении, возможно, наследуется слабость определенных систем и, в частности, способ их физиологических реакций на внутренние и внешние факторы (Семенов С.Ф., 1962). Отдельные ученые утверждали, что генетические нарушения при различных психических расстройствах могут быть идентичными.

В группу генетического спектра шизофрении обычно включались: латентная шизофрения, шизотипическое расстройство, шизоидное и параноидное расстройство личности.

В отечественной психиатрии о генетической неоднородности шизофрении писали В.П. Эфроимсон и М.Е. Вартанян (1967).

Большинство исследователей приходили к мысли, что нет никаких оснований предполагать генетическую связь между маниакально-депрессивном психозом, «периодической шизофренией», атипичными эндогенными психозами и «истинной» процессуальной шизофренией (Кунин А.Ш., 1970).

В  70-х годах ХХ века мысль, что в шизофрению включены разные заболевания, подтверждалась фактами обнаружения генетических различий между параноидной шизофренией и гебефренией (Vinocur J., 1975).

Узнайте о современных методах лечения шизофрении.

Для современных исследователей генетики шизофрении данная область представляет интерес в трех аспектах: генетика может раскрыть этиологию шизофрении; фармакогенетический подход позволяет оптимизировать терапевтический процесс, индивидуально подбирать препараты для ее лечения и минимизировать побочные эффекты медикаментозной терапии; генетический метод исследования позволяет получить ответ на вопрос о полиморфизме клинической картины шизофрении (Sullivan P. Et al., 2006).

Основные направления генетических исследований шизофрении

  • Изучение этиологии шизофрении
  • Исследование генеза клинического полиморфизма шизофрении
  • Фармакогенетические исследования

Родственники больных шизофренией

Современная генетика предполагает, что генетически детерминируются даже общие аспекты личности взрослого человека, например повышенный уровень тревожности, проявляющийся, в частности, беспокойством о своем здоровье и излишнем волнением при необходимости принять решение в трудных ситуациях.

Тревожность или спокойствие, застенчивость или дерзость, сила инстинктов, необходимость и требовательность при их удовлетворении, настороженность, чувствительность к критике, степень выраженности дезорганизации поведения в сложных обстоятельствах, по мнению некоторых генетиков, также наследственно детерминированы. В качестве доказательства этой точки зрения приводятся сведения об однояйцевых близнецах, выросших в различных условиях, но похожих между собой по перечисленным выше и другим личностным характеристикам.

В последнее время появляются данные, что даже поиск приключений и любовь к риску частично связаны с аллелями в локусе определенного гена (Виктор М., Роппер А., 2006).

Психические расстройства, в генезе которых фактор наследственности играет особо важную роль

  • Аутизм
  • Гиперактивность
  • Шизофрения
  • Аффективные расстройства

В свое время сотрудники патофизиологической лаборатории института психиатрии АМН СССР продемонстрировали, что ряд биохимических и иммунологических отклонений, встречающихся у больных шизофренией, можно выявить и у их родственников. Речь шла, в частности, о таких отклонениях, как соотношение лактата и пирувата в крови, наличие измененных форм лимфоцитов, искажение иммунных реакций и др. (Вартанян М.Е., 1972).

В то же время исследования показали что круг личностных аномалий среди родственников первой степени родства ограничен и обычно исчерпывается шизоидными расстройствами (Шахматова-Павлова И.В., 1975).

Предлагалось различать три основные категории родственников больных шизофренией:

  • лица с собственно шизоидными чертами, с «витальным тонусом», независимым от внешней среды фоном, который определял темп и интенсивность психической деятельности;
  • лица с шизоидными чертами и преобладанием выраженного эмоционального дефекта;
  • шизоидные личности с отчетливыми аффективными расстройствами (повышенный фон настроения, биполярная смена фаз, сезонные депрессии).

Примерно 20-30% родственников больных шизофренией первой степени родства имеют так называемые «спектральные расстройства», представляющие собой более или менее ослабленные симптомы шизофрении. Эти «ослабленные симптомы» чаще всего выступают в виде заострения определенных черт личности: замкнутости, повышенной ранимости, «эмоциональной тупости».

Японские ученые при изучении случаев шизофрении в детском возрасте обнаружили высокую частоту шизоидной психопатии среди родителей детей.

Варианты шизоидных личностей среди родственников больных шизофренией

  1. Личности с измененным «витальным тонусом» («независимым от внешней среды фоном психической деятельности»)
  2. Личности с признаками «эмоционального дефекта» («эмоциональная тупость»)
  3. Замкнутые, сенситивные личности

По мнению И.В. Шахматовой-Павловой (1975) существует шизофренический континуум в семейном плане, представленный рядом расстройств (ярко выраженный психоз, стертые формы, аномалии характера, акцентуированная личность), причем данный континуум хорошо согласуется с теорией влияния совокупности факторов на патогенез шизофрении (Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988).

В некоторых исследованиях было обнаружено, что родственники больных с шизотипическими чертами и диагнозом «шизотипическое расстройство личности» имеют более низкие показатели в некоторых когнитивных тестах, чем родственники без аномалий личностной сферы (Cannon., 1994).

Особенности когнитивной сферы родственников больных шизофренией

  • Измененная скорость психомоторных реакций
  • Нарушение кратковременной вербальной и зрительной памяти
  • Неустойчивость внимания
  • Особенности абстрактного мышления (необычность формирования понятий, кодирования информации)
  • Трудности при построении плана действий и последовательной реализации поставленных целей
  • Сложности копирования изображений

Современные исследования когнитивной сферы родственников больных шизофренией позволяют обосновать положение о наличии самостоятельных когнитивных синдромов у больных и у лиц с высоким генетическим риском шизофрении. Эти синдромы связаны с генами, вовлеченными в формирование разных биохимических систем. Предполагается, что сохранность когнитивных процессов у некоторых родственников больных объясняется успешной компенсацией первичных нарушений за счет достаточных интеллектуальных ресурсов (Алфимова М.В., 2007).

C. Gilvarry et al. (2001) показали, что у родственников больных шизофренией выраженность параноидных черт коррелирует с коэффициентом интеллекта, шизоидных — со скоростью психомоторных реакций, шизотипических — с вербальной беглостью.

>У больных шизофренией и их родственников часто выявляются сходные особенности когнитивных процессов.

Анализ шизотипических черт приводит к мысли, что дезорганизация мышления и речи связана с устойчивостью внимания и состоянием психомоторных функций, а нарушение интерперсональных отношений — с устойчивостью внимания и особенностями кратковременной вербальной памятью (Squires-Wheeler E., et al., 1997; Chen W., et al., 1998 ). В то же время связь между шизотипическими чертами и когнитивными нарушениями выявляется у родственников больных, но не у лиц без наследственной отягощенности шизофренией. Вследствие вышесказанного можно предполагать, что нейрокогнитивный дефицит отражает наследственную предрасположенность к шизофрении (Алфимова М.В., 2007). Согласно R. Asarnow et.al. (2002). Причем, нейрокогнитивный дефицит может передаваться как наследуемый признак в семьях больных независимо от наличия расстройств шизофренического спектра.

Исследователи шизофрении, неоднократно пытались найти признаки, отражающие влияние генотипа, предрасполагающего к шизофрении («эндофенотип»).

Термин «эндофенотип» по отношению к шизофрении предложили I. Gottesman и J. Schields (1972), которые понимали «эндофенотип» как внутренний фенотип или признак, являющийся промежуточным между клиническими проявлениями и генотипом шизофрении. В своих более поздних работах эти авторы выделили ряд критериев, согласно которым признак можно было бы считать «эндофенотипом»: признак связан с заболеванием на уровне популяции, является наследуемой чертой, его выраженность практически не зависит от состояния или остроты болезни, внутри семей эндофенотип и болезнь косегрегируют, у непораженных родственников больного эндофенотип обнаруживается чаще, чем в общей популяции. По мнению I. Gottesman и J. Schields (2003), иные термины, например, такие как «промежуточный фенотип», «биологический маркер», «маркер предрасположенности», должны применяться для обозначения тех черт, которые не обязательно отражают генетические особенности болезни, а могут быть проявлением других факторов, влияющих на возникновение и течение шизофрении.

W. Kremen et аl. (1994) пришли к выводу, что люди, генетически предрасположенные к шизофрении, демонстрируют наиболее выраженные отклонения в когнитивной сфере. В первую очередь речь идет об устойчивости внимания, перцептивно-моторной скорости, формировании понятий, особенностях абстрактного мышления, обработке контекста, контроле за психическими процессами и кодированием. Кроме того, ряд исследователей выявили у родственников больных шизофренией нарушения зрительной и вербальной ассоциативной памяти (Трубников В.И., 1994).

M. Appels (2002) обнаружил когнитивные изменения у родителей больных шизофренией, сходные с изменениями у самих пациентов, но выраженные в более слабой степени.

M. Sitskoorn et al. (2004) по результатам мета-анализа показали, что для интегральных показателей воспроизведения вербальной информации и исполнительных функций размер эффекта (степень отличия среднего значения признака в группе родственников больных шизофренией от нормативных показателей — d) достаточно выражен (d = 0,51), а для индикаторов внимания малоинформативен (d = 0,28).

Среди подпроцессов памяти максимальные отличия между родственниками больных и контрольной группой были обнаружены при анализе результатов непосредственного воспроизведения списка слов (d = 0,65), непосредственного и отсроченного воспроизведения текста (d = 0,53 и 0,52), минимальные — для отсроченного воспроизведения визуальной информации (0,32) (Whyte M. Et al., 2005).

Результаты другого мета-анализа показали, что у родственников больных шизофренией наиболее информативен тест на семантическую вербальную беглость, а также тесты на копирование фигур по образцу и заучивание списка слов. Исследователи отметили, что на выраженность этих нарушений у родственников больных шизофренией влияют возраст и образование и не оказывают влияния тип личности и степень родства (Snitz B. et al., 2006). Эти исследования также касались распространенности когнитивных нарушений. Оказалось, что родственники больных шизофренией приблизительно в 70% случаев обнаруживают легкие когнитивные нарушения, напоминающие расстройства когнитивной сферы больных шизофренией. Группы родственников и контроля при этом перекрывались на 70%, в то время как группы больных и контроля всего лишь на 45%.

В то же время следует отметить, что когнитивные нарушения, встречающиеся у родственников больных шизофренией, лишь относительно специфичны для этого психического расстройства. Они также регистрируются среди родственников больных с аффективными расстройствами, что в какой-то мере может свидетельствовать о наличии общей, хотя и слабо выраженной генетической предрасположенности к этим психическим расстройствам.

Наиболее отчетливо когнитивные расстройства у значительной части родственников больных проявляются в нарушении исполнительных функций, требующих глубокой семантической обработки информации, и воспроизведении вербальной информации, связанной с большой нагрузкой на память. Эти нарушения имеют различную степень специфичности, генетической детерминации и по-разному связаны с шизотипическими особенностями личности (Алфимова М.В., 2007).

Интересно отметить, что исследования ряда математически одаренных детей выявили особенности познавательного процесса, встречающиеся у больных шизофренией. Действительно, согласно высказываниям многих педагогов, дети, склонные к математике, отличаются странностями в поведении, оригинальностью взглядов и замкнутостью.

По нашим данным, у родственников больных параноидной шизофренией имеет место склонность к бредообразованию, отмечается особая вязкость мышления, тенденция к излишней детализации, стремление относить действия окружающих людей на свой счет. Не случайно, при бреде, в отличие от галлюцинаций, не удается найти достаточно отчетливых изменений определенных структур мозга. Вероятно, при шизофрении под влиянием патологического процесса уже существующая склонность к бредообразованию (склонность к легкому возникновению сверхценных идей) перерастает в настоящий бред.

Симптомы продромального периода шизофрении бывает достаточно сложно отличить от особенностей личности родственников больных шизофренией. Можно допустить, что если имеет место генетическая предрасположенность к шизофрении, обычно проявляющая себя на уровне фенотипа, то под влиянием ряда факторов (изменение активности эндокринных желез, затяжные психотравмирующие переживания, аутоиммунные процессы и др.) болезнь может отчетливо проявить себя. В то же время можно предположить, что продромальный период шизофрении не обязательно завершится манифестацией болезней и в этом случае слабо выраженные изменения личности, нерезко выраженные нейрофизиологические и психофизиологические отклонения останутся лишь в виде «следа» вспыхнувшего патологического процесса. Отчасти это заметно на примере так называемой «нажитой шизоидизации» личности.

Передаётся ли шизофрения по наследству? Узнайте современный взгляд на этот вопрос...

Морфологические изменения мозга больных шизофренией, в частности расширение боковых желудочков, в ряде случаев бывают аналогичны структурным изменениям мозга родственников пациентов. Ученые Дании показали, что у здоровых родственников больных шизофренией часто встречаются не только расширенные боковые желудочки, но и регистрируется увеличение третьего желудочка мозга, отмечается уменьшение размеров таламуса, уменьшение объема лобной и теменной долей. Вследствие вышесказанного, анатомические изменения со стороны определенных структур мозга могут рассматриваться как генетический фактор риска.

Структурно-функциональные изменения мозга, наиболее часто регистрируемые у родственников больных шизофренией

  • Расширение боковых и третьего желудочков мозга
  • Уменьшение размеров таламуса
  • Уменьшение объема лобной и теменной долей
  • Нарушение моторики глазных мышц (тест на антисаккады)
  • Изменения биоэлектрической активности базальных участков лобной и левой височной долей
  • Дефицит препульсовой ингибиции, отражающий дефицит ГАМК-системы

Как известно, тест на атисаккады (движение глаз за следящим предметом от периферии поля зрения к центру), касающийся нарушения моторики мышц глаза, считается достаточно специфичным для шизофрении феноменом, отражающим наследственную предрасположенность к этому заболеванию. Легкие аномалии следящих движений глаз и нерезко выраженные отклонения от нормы нейрофизиологических и психофизиологических параметров часто отмечаются у родственников больных шизофренией.

Интересно отметить, что зарубежные исследователи с помощью вживленных на несколько месяцев электродов определили, что в базальных участках лобной долей мозга у больных и их родственников наблюдаются одинаково отклоняющиеся от нормы кривые.

ЭЭГ-исследования показали большую вероятность наследования основных ритмов, особенно в медленно-волновой части спектра с относительным максимумом в затылочных, левом средне-височном, правом центральном отведении.

Электрофизиологическое исследование биоэлектрической активности мозга выявило характерные для шизофрении паттерны с высокой наследуемостью основных ритмов альфа, бета-1, бета-2, преимущественно в отведениях левого полушария (наследуемость 42-85%), и медленных ритмов, преимущественно тета-волн, в левом теменном, центральном и верхних отделах лобного отведениях (52-72%) (Кудлаев М.В., Кудлаев С.В.).

Согласно В.П. Эфроимсону и Л.Г. Калмыковой (1970), риск заболеваемости шизофренией для населения в целом приблизительно соответствует 0,85%, для сибсов больного — 10%, для полусибсов — 3,5%, для детей — 14%, родителей — 6%. В то же время в браке между двумя больными шизофренией риск заболеваемости для детей колеблется в широком интервале от 38 до 68%, а риск для сибсов больного резко повышается, если один, а тем более два родителя страдают шизофренией

По данным Н.С. Наталевич (1970), если шизофренией страдает мать, то вероятность развития этого заболевания у ее ребенка составляет 13,3%, если отец, то всего 5%.

Исследования L. Gottesman (2000) (таблица 5) показали, что риск развития шизофрении повышается примерно от 1% в общей популяции до 50% в потомстве двух родителей больных шизофренией (аналогичная цифра у идентичных близнецов-шизофреников).

По данным L. Erlimeyer-Kimling (1968), в семье при наличии одного из родителей, больного шизофренией, вероятность заболевания детей составляет 12-16%, а в случае болезней обоих родителей не более 30-46%.

Согласно В.А. Милеву и В.Д. Москаленко (1988) частота шизофрении для полных сибсов пробандов приближается к 16%, в то время как для полусибсов — к 6%. Исследователи приводят данные о том, что дети больной шизофренией матери почти всегда обнаруживают те или иные нарушения социальной адаптации и заболевают шизофренией более чем в 40% случаев (Heston L., 1966) или в 5 раз чаще, чем дети больного шизофренией отца (Озерова Н.И. с соавт., 1983).

Таблица 6. Риск заболевания шизофренией для родственников больных

Степень родства

Риск (%)

В целом в популяции

0,5- 1%

Супруги

1- 2%

Родственники 3-й степени родства

1-2%

Сибсы родителей пробанда

1-2%

Племянники

3-4%

Внуки

4-5%

Родители

5-6%

Сибсы

8-9%

Дети одного больного родителя

12-13%

Сибсы с одним из больных родителей

15-17%

Дизиготные близнецы

13-17%

Монозиготные близнецы

47-48%

Дети с двумя больными родителями

45-46%

Представляет интерес сравнительный процент конкордантности психических расстройств у пар близнецов. Для монозиготных близнецов при обессивно-компульсивном расстройстве он достигает 87%, при биполярном аффективном — 79%, при шизофрении и алкоголизме-59%. Для гетерозиготных близнецов при обсессивно-компульсивном расстройстве он равен 47%, при биполярном аффективном — 19%, при шизофрении — 15%, при алкоголизме — 36% (таблица 7) (Muller N., 2001).

Таблица 7. Конкордантность психических расстройств у близнецов (адаптировано из Muller N., 2001)

Психические расстройства

Монозиготные

близнецы (%)

Гетерозиготные близнецы (%)

Обсессивно-компульсивное расстройство

87%

47%

Биполярное аффективное расстройство

79%

19%

Шизофрения

59%

15%

Алкоголизм

50%

36%

Многие исследователи подчеркивали, что наследственность отражается на типе течения шизофрении.

В группе «родители — дети» было установлено превалирование непрерывного течения. Обычно различия проявлялись в более раннем начале заболевания и его утяжелении по мере течения. В 80% случаев выявлялось сходство клинических приступов заболеваний.

Многие авторы обращали внимание на высокую конкордантность преморбидных особенностей личности и определенную зависимость между этими особенностями и течением шизофрении, что одинаково отмечалось у однояйцевых и двуяйцевых близнецов. Также выявлялось сходство реакций на лекарственные вещества и результаты терапии (фармакогенетика) Лифшиц Е.Я., 1970).

Вернуться к Содержанию