Эндокринологические расстройства

Гиперпролактинемия

Увеличение выделения пролактина — гормона передней доли гипофиза, на фоне терапии антипсихотиками, включая современные препараты, считается достаточно частым, но сравнительно редко выявляемым в клинической практике осложнением.

Исследование сыворотки крови с помощью гельфильтрации выявило, что пролактин циркулирует в ней в 3 формах: мономерная биологически активная молекула гормона (мол. масса 23 кДа), составляющая 85% в крови здоровых людей; 10-15% приходится на пролактин (мол. масса 50 кДа) и незначительная, но варьирующая часть представлена высокомолекулярным пролактином (мол. масса 150-170 кДа), который не обладает биологической активностью, но считается иммунореактивным. Патологическая гиперпролактинемия может являться следствием аденомы лактотрофов гипофиза, опухолей гипофиза или гипоталамуса, гипотиреоза (особенно первичного), использования препаратов, блокирующих D2-рецепторы. При 60% или более содержания высокомолекулярного пролактина заболевание диагностируется как макропролактинемия. Несмотря на высокий уровень пролактина, у больных с макропролактинемией редко наблюдаются ее клинические признаки. Эти больные плохо поддаются хирургическому и медикаментозному лечению. Пролактин секретируется импульсно из гипофиза. В сутки наблюдается около 15 пиков выброса пролактина с интервалами 95 мин. Величина импульса на 30% выше среднего уровня в норме. Секреция пролактина увеличивается в ответ на прием пищи, стресс и сексуальную активность.

При лечении шизофрении гиперпролактинемия регистрируется у 60% женщин и 40% мужчин. Предполагается, что при отсутствии терапии антипсихотиками уровень пролактина у больных шизофренией не отличается от такового в общей популяции (от 1 до 25 нг/л), если не учитывать период лактации у женщин (Kuruvilla A. et al., 1993).

Выделение пролактина связано с изменением уровня дофамина в гипоталамусе и обусловлено блокадой рецепторов D2 психотропными препаратами. Гипоталамический дофамин считается основным пролактинингибирующим фактором, поступая в портальную систему, он связывается с D2-рецепторами на мембране лактотрофов аденогипофиза. Стимуляция этих рецепторов оказывает ингибирующее влияние на генную транскрипцию, синтез и выброс пролактина. Антипсихотики блокируют D2-рецепторы на лактотрофах и таким образом устраняют ингибирующее влияние дофамина на секрецию пролактина. Повышение уровня пролактина отмечается в течение нескольких часов после начала приема препарата.

Антипсихотики отличаются по своей способности проникать через гематоэнцефалический барьер, поскольку гипофиз находится вне этого барьера, препараты с плохой пенетрацией и высокой концентрацией в крови, например, такие как сульпирид, оказывают более выраженное влияние на секрецию пролактина.

Выраженность гиперпролактинемии в процессе лечения антипсихотиками зависит от многих факторов: избирательная активность по отношению к рецепторам лимбической системы, разделение дозы и ответа между фармакологическими функциями, взаимодействие с рецепторами нейротрансмиттеров большинства рецепторов, динамика связывания рецепторами D2 и др.

Потенциальный риск увеличения пролактина и сексуальных дисфункций при приеме антипсихотиков представлено в таблице 43.

Таблица 43. Потенциальный риск увеличения пролактина и сексуальных дисфункций при приеме антипсихотиков

Параметр

Пролактин

Сексуальные дисфункции

Галоперидол

+++

++

Клозапин

0

++

Рисперидон

++

++

Оланзапин

+

++

Сульпирид

+++

++

Сероквель

0

0

Флупентиксол

++

+

Примечание. 0 — очень низкий, + низкий, ++ средний, +++ большой

В последние годы появились исследования, в которых было показано участие серотонина в регуляции секреции пролактина. Влияние серотонина на пролактин связывают с действием первого на пролактинстимулирующий фактор-тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид. Выявлена стимуляция секреции пролактина после введения серотонина в общий кровоток. Серотонин оказывает стимулирующее влияние на продукцию пролактина, обеспечивая его повышение ночью.

Серотонинергические нейроны проектируются из дорсальных ядер в медиобазальный гипоталамус и оказывают влияние через 5НТ1А- и 5НТ2-рецепторные механизмы.

Несмотря на то что рецепторы, чувствительные к серотонину, вовлекаются в стимуляцию секреции пролактина, предполагается, что стимулирующее влияние атипичных антипсихотиков на пролактин не обусловлено действием этих препаратов на серотонинергическую систему, так как они являются антагонистами активации серотонинергической системы.

Отметим, что антидепрессанты, обладающие серотонинергической активностью (СИОЗС, ТЦА, ингибиторы МАО), могут также вызывать повышение пролактина.

По данным некоторых исследователей, гонадотропинассоциированый белок, ГАМК, ацетилхолин являются ингибиторами пролактина. Однако роль этих ингибиторов в генезе пролактинемии считается неясной.

При прекращении приема антипсихотиков примерно через 3 недели содержание пролактина в крови обычно вновь возвращается к границам нормы. В случае использования депо-препаратов возвращение к исходному уровню может наблюдаться на протяжении нескольких месяцев.

В процессе терапии антипсихотиками у женщин отмечается значительно более высокий уровень пролактина, чем у мужчин, при продолжительном лечении препаратами в одних и тех же дозах.

Ведущими симптомами гиперплолактинемии у женщин считаются: увеличение грудных желез (увеличивается риск заболевания раком груди), галакторея — выделение секрета из молочных желез, которая отмечается в  30-70% случаев, дисфункция яичников, снижение либидо, фригидность.

У женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией часто возникает нарушение менструального цикла: вторичная аменорея, олигоменорея, полименорея, ановуляторные циклы, укорочение лютеиновой фазы. Несмотря на то, что известны случаи восстановления менструального цикла после отмены антипсихотиков, не следует переоценивать их роль в нарушении менструального цикла, поскольку данный феномен наблюдается лишь у 10% больных, получающих терапию этими препаратами.

Проявления гиперпролактинемии у женщин:

  • Увеличение грудных желез
  • Галакторея
  • Нарушение менструального цикла (вторичная аменорея, олигоменорея, полименорея, ановуляторные циклы, укорочение лютеиновой фазы)
  • Фригидность
  • Снижение либидо
  • Атрофические изменения уретры и влагалища
  • Бесплодие
  • Гиперандрогения (гирсутизм, акне)
  • Остеопороз
  • Депрессия

Проявления гиперпролактинемии у мужчин:

  • Снижение либидо
  • Ослабление эрекции
  • Эякуляторная дисфункция
  • Гипогонадизм
  • Гинекомастия
  • Галакторея
  • Бесплодие (олигоспермия)
  • Хронический простатит
  • Остеопороз
  • Депрессия

При выраженной гиперпролактинемии возможны атрофические изменения в уретре и влагалище.

Высокий уровень пролактина ингибирует активность оси гипоталамус — гипофиз — гонады на разных уровнях. Он подавляет импульсную секрецию гонадотропин — рилизинг гормонов из гипоталамуса, ингибирует влияние гонадолиберина на гипофиз., что приводит к падению концентрации гонадотропных гормонов. При гиперпролактинемии может наступить бесплодие, возникающее вследствие ингибирующего влияния избытка пролактина на секрецию гонадолиберина и снижения выработки лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

Стимулирование пролактином андрогенов надпочечников может привести к гиперандрогении, проявляющейся гирсутизмом умеренной выраженности и акне.

У мужчин повышение уровня пролактина в 50 — 85% случаев приводит к снижению либидо и ослаблению эрекции, реже отмечается эякуляторная дисфункция, развивается гипогонадизм, гинекомастия (6 — 23%) и галакторея (0,5 — 8%). Гиперпролактинемия может в 15% случаев стать причиной олигоспермии и бесплодия, которые развиваются в результате подавления импульсной секреции гонадолиберина (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и непосредственного влияния пролактина на половые железы. При выявлении у мужчин стойкой гиперпролактинемии необходимо УЗИ — исследование предстательной железы с целью исключения хронического простатита (Дробижев М.Ю. с соавт., 2006).

Одним из тягостных симптомов гиперпролактинемии считается остеопороз — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов. Последний развивается в результате длительной терапии антипсихотиками, при абсолютном дефиците эстрогенов.

Выраженность остеопороза определяется с помощью радиологического измерения плотности костей (BMD) и рассчитывается делением минерального содержания на область или объем исследуемой кости. Плотность имеет свой пик и относительно постоянна между окончанием роста и возрастом, приближающимся к 50 годам. Если активность эстрогенов снижена, костная резорбция увеличена относительно нового костного образования. Это приводит к уменьшению костной ткани, нарушает целостность архитектуры кости: она становится более чувствительной и ломкой.

Согласно некоторым авторам, пролактин может непосредственно влиять на настроение больного шизофренией (Maguire G., 2006). По данным R. Kellner et al. (1984) у женщин с повышенным уровнем пролактина проявляются симптомы депрессии, тревоги и агрессии.

Повышение уровня пролактина может быть как причиной, так и индикатором выраженности депрессии. По некоторым данным, гиперпролатинемия у женщин коррелирует не только с выраженностью депрессии, но и с уровнем тревоги и нерезко выраженной агрессией.

Связь гиперпролактинемии с депрессией обусловлена дефицитом эстрогенов, однако гиперпролактенемия может развиться и на фоне гиперпродукции эстрогенов, например, у женщин при синдроме поликистоза яичников или миоме матки. Относительное увеличение эстрогенов и повышение уровня пролактина может отмечаться и у мужчин, страдающих хроническим простатитом.

Эстрогены могут подавлять синтез гипоталамического дофамина, уменьшать число рецепторов D2 в гипофизе, повышать генную транскрипцию и синтез пролактина, вовлекаться в митотическую активность лактотрофов.

Напомним, что при шизофрении гипоэстрогения отмечается почти у 60% больных. В литературе также описана зависимость выраженности когнитивных нарушений от уровня эстрогенов.

Повышение уровня пролактина способствует развитию сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, например, рака эндометрия или молочной железы.

Зарегистрированы случаи увеличения пролактина без клинических симптомов этого осложнения терапии.

Повышение уровня пролактина может быть связано с первоначальной уязвимостью гипофиза и аденомой его передней доли. Для исключения опухолевого образования в гипоталамо-гипофизарной области проводят МРТ, для уточнения влияния роста опухоли на оптико-хиазмальную область исследуют глазное дно и границы полей зрения.

Умеренное повышение уровня пролактина отмечается при циррозе печени, первичном ослаблении функции щитовидной железы-гипотиреозе, выраженной почечной недостаточности, тяжелом стрессе, приеме высоких доз эстрогенов, зависимости от кокаина, опиатов и потреблении препаратов, способных подавить секрецию дофамина, например, медикаментов, близких к резерпину.

Пролактин может увеличиться при приеме пероральных контрацептивов, блокаторов рецепторов гистамина, метилдофы, ингибиторов МАО.

Секреция пролактина подчиняется циркадному ритму, его наиболее высокий уровень регистрируется через 2 часа после засыпания, наиболее низкий в интервале от 10 до 14 часов дня. Однократное повышение уровня пролактина может отмечаться после сильного переедания.

Для контроля этого осложнения терапии психотропными препаратами необходимо периодически следить за изменением содержания пролактина в крови пациента.

При обнаружении увеличения пролактина важно обратить внимание на содержание тиреотропного гормона гипофиза, гормонов надпочечников (повышение пролактина отмечено при выраженном стрессе) и выделительную функцию почек.

При лечении атипичными антипсихотиками: клозапином, оланзапином, кветиапином и зипрасидоном, пролактинемия в большинстве случаев носит транзиторный характер. Так, в частности, терапия оланзапином может сопровождаться небольшим и кратковременным в  1-ю неделю приема повышением уровня пролактина, который в дальнейшем спонтанно возвращается к нормальным цифрам. Отдельные авторы полагают, что рисперидон не отличается от классических антипсихотиков по влиянию на уровень пролактина. Наиболее выраженная пролактинемия регистрируется, как отмечалось выше, при назначении амисульпирида.

Уменьшение выделения пролактина достигается снижением дозы психотропного препарата, его заменой или назначением гормональных средств: бромокриптина, амантадина, хинаголида, каберголина. Некоторые из этих препаратов редуцируют расстройства аффективного спектра и проявления агрессии у женщин, находящихся в послеродовом периоде.

Бромокриптин — первый синтетический алкалоид спорыньи стал применяться в медицине с 1972 г. Это — короткодействующий препарат, поскольку уровень пролактина снижается в среднем в течение 9 часов после его приема.

В настоящее время широко используются следующие препараты, содержащие в качестве активного вещества бромокриптин: парлодел («Novartis»), его генерики бромокриптин рихтер («Gedeon Richter») и бромэргон («Lek»), абергин — (препарат российского производства).

Применение бромокриптина восстанавливает уровень пролактина у 80% больных. В то же время использование бромокриптина, вследствие его влияния не только на D2-рецепторы, но и на D1, альфа1-адренорецепторы и серотонининовые рецепторы, обусловливает большое количество побочных эффектов со стороны гастроинтестинального тракта, сердечно-сосудистой и нервной систем. Тошнота и рвота регистрируются у 60% больных, запоры — у 10%, постуральная гипотензия — 25%, реже отмечается сухость во рту и симптомы рефлюкс-эзофагита.

Со стороны нервной системы могут беспокоить головные боли, реже — бессонница, в режиме высоких доз — депрессия, галлюцинации и другие проявления психоза (Дедов И.И. с соавт., 2004).

Для снижения выраженности побочных реакций рекомендуется применять бромокриптин начиная с 1/3 таблетки в течение первых трех дней с вечерним приемом пищи, с  4-го дня — 2/3 таблетки, с 7 дня — по 1 таблетке (2,5 мг). С учетом короткого периода полувыведения препарат назначается в  2-3 приема в сутки при дозировке, превышающей 2,5 мг Через месяц приема препарата проводится контрольное определение содержания пролактина в сыворотке крови, при необходимости доза постепенно увеличивается на 2,5 мг один раз в месяц.

Эффективными препаратами, с более избирательной по отношению к D2-рецепторам активностью, чем бромокриптин, являются препараты пролонгированного действия: хинаголид (норпролак) и каберголин (достинекс). Хинаголид в 3,5 раза сильнее связывается с D2-рецепторами, чем с рецепторами D1, и проявляет минимальное сродство к серотониновым а адренергическим рецепторам. Кроме того, хинаголид непосредственно связывается с рецепторами лактотрофов и вследствие этого не влияет на другие клетки аденогипофиза. Тем самым он не оказывает действие на базальную и стимулированную секрецию АКТГ, ТТГ, гормона роста, кортизола, гонадотропинов и половых стероидов. При введении 0,06 мг хинаголида уровень пролактина снижается на 65% и поддерживается не менее 24 часов.

Из побочных эффектов хинаголида, в основном наблюдающихся в первые дни лечения, отмечают: тошноту, ощущение голода, тремор, нарушение сна, головные боли.

Для минимизации почных эффектов хинаголида рекомендуется начинать прием препарата с 0,025 мг в сутки в течение первых трех дней приема препарата, в последующие 3 дня — 0,05 мг, с  7-го дня — 0,075 мг.

Каберголин (достинекс), как и хинаголид (норпролак), представляет собой селективный агонист дофамина пролонгированного действия. На фоне приема каберголина побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем при приеме бромокриптина. Для лечения гиперпролактинемии рекомендуется стартовый прием каберголина по  0,25-0,5 мг в неделю в один или два приема.

Дистериоз

В среднем дистиреоз, отличающийся мозаичностью клинических проявлений гипертиреоза и гипотиреоза встречается у 35% больных шизофренией.

В процессе терапии шизофрении атипичными антипсихотиками обнаружены гендерные различия их влияния на состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. Большая сохранность регуляции наблюдается у женщин, что некоторые авторы связывают с ролью эстрадиола.

Нарушение функционирования тиреоидной наиболее часто наблюдается у больных, принимавших клозапин и амисульпирид. При приеме галопериодола эти изменения регистрируются начиная с  3-4 недели терапии, а при приеме рисперидона — с  6-8 недели. Терапия оланзипином и кветиапином не оказывает влияние на обратную связь между ТТГ и Т4 (Горобец Л.Н., 2006).

Сахарный диабет

У больных шизофренией независимо от лечения отмечается более высокий уровень диабета II типа, чем в общей популяции, он в среднем равен 5,6 - 6,7% (Rosenheck R. et al., 2000; Dixon L. et al., 2000). Некоторые авторы приводят более высокие цифры, отмечая, что не менее, чем 24,3% больных, особенно длительное время, получавших антипсихотики, обнаруживают повышенный уровень сахара в крови (Wetterling T. et al., 2007). Исследования, проведенные с 1996 по 2001 гг., показали, что ежегодно число случаев сахарного диабета при шизофрении возрастает на 0,7%.

По мнению некоторых авторов, распространенность сахарного диабета II типа у больных шизофренией не отличается от частоты встречаемости этой патологии у лиц, не страдающих этим заболеванием.

В сравнительно немногочисленных исследованиях было показано, что увеличение в плазме крови концентрации инсулина обратно пропорционально выраженности позитивной симптоматики, встречающейся при шизофрении.

Подчеркнем, что при шизофрении в основном встречается сахарный диабет II типа, как известно, обусловленный не только влиянием наследственности, но и в большей степени внешними, средовыми факторами.

Данный факт объясняется большой частотой встречаемости таких важных факторов развития инсулинорезистентности и диабета II типа, как ожирение, курение и низкий уровень физической активности. Существует гипотеза о непосредственной связи шизофрении с нарушенной толерантностью к глюкозе и предрасположенностью к диабету.

Факторы риска развития сахарного диабета при шизофрении

  • Наследственная отягощенность сахарным диабетом
  • Прием клозапина, рисперидона и оланзапина
  • Ожирение
  • Курение
  • Ограниченная физическая активность
  • Молодой или пожилой возраст
  • Булимия

В настоящее время принято считать, что терапия антипсихотиками является причиной не менее чем трети случаев развития сахарного диабета при шизофрении, что ежегодно обходится США в 800 млн. долл. Достаточно часто сахарный диабет регистрируется у больных шизофренией афроамериканок среднего возраста, получавших атипичные антипсихотики.

Факторами риска развития сахарного диабета и сниженной толерантности к глюкозе при приеме атипичных антипсихотиков считаются: наличие в семейном анамнезе случаев сахарного диабета, пожилой возраст, определенные привычки питания и известные нарушения жирового обмена. Последний фактор в последнее время рассматривается среди наиболее актуальных причин развития сахарного диабета. Этот факт в какой-то мере объясняет сравнительно небольшое число случаев сахарного диабета II типа в России (1-2%), по сравнению с США, где проблема ожирения более актуальна.

В то же время обращает на себя внимание большее число случаев и негативная динамика заболеваемости сахарным диабетом больных шизофренией, проживающих в Москве: мужчины — 2,3%, женщины — 4,6%, в возрастных группах старше 60 лет — 11,7% Интересно отметить, что среди нанайцев, чукчей, каряков, ненцев диабет практически не встречается, среди якутов отмечается в  0,5-0,8% случаев (Дробижев М.Ю., 2007).

У пациентов, получавших некоторые атипичные антипсихотики (оланзапин и рисперидон), обнаружен статистически достоверный уровень диагностики диабета в самых молодых по возрасту группах.

Многие исследователи полагают, что повышенная распространенность сахарного диабета в связи с приемом атипичных антипсихотиков наблюдается только у молодых людей и в связи с этим может быть обусловлена ускоренным начала диабета у лиц, предрасположенных к нему («временное смещение вперед»), а не его первичным возникновением (Серняк М. с соавт., 2002).

Отдельные атипичные антипсихотики могут непосредственно влиять на чувствительность к инсулину и его секрецию. Так, в частности, было доказано непосредственное стимулирующее влияние клозапина и оланзапина на секрецию инсулина поджелудочной железой. Развитие гиперинсулинемии и гиперлипедемии зависит от концентрации клозапина и оланзапина в плазме крови пациентов. Таким образом, уменьшение доз этих препаратов может привести к улучшению состояния больных.

Клозапин и оланзапин, взаимодействуя с переносчиками глюкозы, блокируют ее обратный захват (галоперидолу этот эффект несвойствен), тем самым способствуя формированию диабета.

В меньшей степени риск развития сахарного диабета зарегистрирован при приеме рисперидона, чем оланзапина. Описан случай развития сахарного диабета на фоне приема кветиапина (Small J. et al., 1997).

По данным некоторых исследователей в течении 5-летнего наблюдения у 30% пациентов, принимавших клозапин, был выставлен диагноз сахарного диабета II типа (Henderson D., 2000). Применение оланзапина может обострить ранее компенсированный диабет (Bustillo J. et al., 1996) и вызвать диабет I и II типа (Fertig M. et al., 1998).

Последние исследования не выявили связи между увеличением веса и развитием гипергликемии (Kinon B., et.al., 2001).

Большинство исследователей отмечают потенциальную пользу мониторинга глюкозы у пациентов, принимающих атипичные антипсихотики, на наличие симптомов сахарного диабета (Серняк М. с соавт., 2002). Рекомендуется постоянный мониторинг симптомов гипергликемии, включая усиленную жажду, учащенное мочеиспускание, полифагию и слабость.

При выявлении сахарного диабета у больных шизофренией может возникнуть необходимость снижения дозировки антипсихотика или его замена на более безопасный препарат.

К сожалению сахарный диабет не всегда выявляется при шизофрении, а почти 30% больных, страдающих этой коморбидной патологией, не получают адекватной диетотерапии и препаратов, снижающих уровень сахара в крови.

Вернуться к Содержанию