Моногенные аутосомно-рецессивные патологии

Известно большое число таких заболеваний, чаще всего начинающихся в детском возрасте. При некоторых заболеваниях первые симптомы могут появиться спустя год и даже несколько лет нормального развития ребенка. В это время обычно не отмечается никаких изменений во внешности и не выявляется микроаномалий, которые могли бы указывать на возможность развития болезни. Нередки случаи, когда начало заболевания совпадает со стрессом, случайной инфекцией, отравлением или черепно-мозговой травмой, и тогда, рассуждая по принципу «после этого – значит, вследствие этого», родители, а иногда и врачи за причину болезни принимают некое второстепенное воздействие. Болеют одинаково часто мальчики и девочки.

При рецессивном наследовании поврежден один из пары генов. Носители рецессивного гена, отец и мать, сами обычно не болеют и фенотипически (по внешним, явным признакам) чаще всего ничем не отличаются от нормальных людей. Если патология проявляется дефицитом фермента, то у носителя рецессивного гена этого фермента вырабатывается вдвое меньше, чем в норме, либо активность фермента существенно снижена. Выявление носительства поврежденного гена у родителей, а также диагностика патологии у плода имеют существенное значение для семьи, которой в таких случаях предстоит принимать ответственное решение. Заболевает 25% детей от родителей, которые оба являются носителями рецессивного гена. Это дети, которым передаются оба поврежденных гена (от отца и от матери). 50% детей становятся носителями поврежденного гена, 25% детей генетически здоровы (точнее, не имеют гена данной патологии). Выявлению рецессивной патологии иногда помогает изучение генеалогии пробанда (нем. Proband – исходное лицо в рассматриваемой генеалогии или родословной) – среди его кровных родственников могут быть выявлены семейные случаи такого же или аналогичного заболевания.

1) Фенилкетонурия. Классическим примером аутосомно-рецессивной патологии может служить фенилкетонурия, или болезнь Феллинга (1934). Частота болезни составляет 1 на 10 000 новорожденных. Ген болезни локализован в длинном плече хромосомы 12 (12q22–24). При этом из-за снижения или даже полной остановки активности фермента фенилаланингидроксилазы блокируется обмен одной незаменимой аминокислоты – фенилаланина, вследствие чего последний не превращается в тирозин, а в организме накапливается и выводится с мочой сам фенилаланин и большое количество токсических продуктов его метаболизма – фенилпировиноградной, фенилуксусной кислот и других фенилкетоновых веществ. Из-за этого моча младенцев имеет своеобразный запах («мышиный», «волчий»).

Какие именно факторы оказывают непосредственное повреждающее воздействие на головной мозг, неизвестно. Предполагают, что это может быть фенилаланин и недоокисленные продукты его метаболизма и/или дефицит ряда основных аминокислот. Изменения в мозге диффузные, они наблюдаются как в сером, так и в белом его веществе. Возникает три основных типа поражений: а) нарушение нормального созревания прежде всего тех мозговых структур, которые интенсивно развиваются в последнем триместре беременности и постнатальном периоде; б) нарушение миелинизации, глиоз; в) снижение или отсутствие пигментации черной субстанции и голубого пятна. Может встречаться микроцефалия.

Концентрация фенилаланина в плазме крови многократно повышена (до 40–60 ммоль/л при норме 0,3–1 ммоль/л). Она повышается на 2–3-й день после рождения в результате энтерального питания и постнатального катаболизма. Вследствие дефицита тирозина нарушен синтез тироксина (результатом является гипофункция щитовидной железы), а также пигментов, отчего пациенты имеют светлую окраску волос, кожи, голубые глаза и в редких случаях являются альбиносами.

Дефицит или отсутствие тирозина вызывает также нехватку в организме адреналина, норадреналина, которые являются центральными и периферическими нейромедиаторами (наряду с другими нейромедиаторами). Повышение в плазме уровня фенилаланина приводит к тому, что некоторые незаменимые аминокислоты с трудом проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг. В частности, триптофан, из которого синтезируется серотонин, один из важнейших нейромедиаторов, с дефицитом которого связывают в настоящее время развитие депрессии. Вторично нарушаются жировой, углеводный и другие виды обмена веществ. Чувствительность мозга к указанным нарушениям обмена веществ наиболее высока в первые два года жизни ребенка. Остается она несколько повышенной вплоть до 11–12-летнего возраста – именно тогда завершается процесс миелинизации нервных волокон в центральной нервной системе.

Ребенок рождается как будто здоровым, хотя в первые два месяца жизни могут отмечаться повышенная возбудимость, частая рвота. К 4–9 месяцам становится очевидной задержка нервно-психического развития. Дети становятся безучастными, не узнают родителей, не следят за игрушками. Поразительно (если это не ошибка в диагнозе), но у 0,3% пациентов, не получавших лечения, интеллектуальное развитие остается близким к нормальному, что не имеет объяснения. Несколько позднее в тяжелых случаях могут присоединиться эпилептические припадки, в начале болезни в виде инфантильного спазма, затем сменяющиеся генерализованными тонико-тоническими припадками, нередко резистентными к противосудорожной терапии. В более старшем возрасте развивается также синдром гиперактивности: дети постоянно находятся в движении, падают, ушибаются, опрокидывают предметы, ломают игрушки. Значительно запаздывает развитие двигательных функций. Резко выражена задержка развития речевых функций, словарный запас обычно ограничивается лишь отдельными простыми словами. У ряда больных выявляются двигательные стереотипии, заторможенность. Некоторые больные часами могут оставаться в одном положении, как бы застывая в состоянии кататонического ступора.

При наличии грубых психических расстройств значительные неврологические нарушения обнаруживаются сравнительно редко. Обычно они ограничиваются снижением или легким повышением мышечного тонуса, иногда отмечается рефлекс Бабинского. У 26% пациентов имеются эпилептические припадки. Изредка встречаются гиперкинезы: атетоз, тремор или мышечная дистония. Гораздо чаще обнаруживаются нарушения координации и плавности движений, выраженная мозжечковая атаксия наблюдается редко. У 30% больных наблюдается экзема, вызванная, вероятно, выделением аномальных метаболитов кожными железами. Характерный признак болезни – запах плесени или «мышиный» запах в помещении, где находится пациент (запах происходит от фенилуксусной кислоты, выделяемой с мочой). МРТ выявляет повышение интенсивности сигнала в T2-режиме и снижение в режиме T1, обнаруживаемые преимущественно в теменно-затылочных областях и перивентрикулярно, а также в лобных долях (последнее характерно для тяжелых случаев заболевания).

При диагностике болезни Феллинга проводится исследование аминокислот в два этапа. На 1-м этапе используют скрининговые экспресс-тесты (микробиологический тест Гатри, флюорометрия и др.). На 2-м этапе проводят хроматографическое исследование аминокислот плазмы и мочи. Качественные пробы на фенилпировиноградную кислоту положительны у 2/3 не леченных больных фенилкетонурией. Проба Феллинга (зеленое окрашивание мочи при добавлении хлорида железа) недостаточно специфична, она бывает положительной также при тирозинозе и гистидинемии. Повышенная концентрация фенилаланина в крови имеет не только диагностическое значение, она определяет и показание к диетотерапии в случаях атипичной и скрытой фенилкетонурии. Возможна пренатальная диагностика заболевания.

При лечении болезни Феллинга используется диета, обедненная фенилаланином, – до 250–500 мг/сут. Рекомендуются главным образом овощные блюда, мед, фрукты. Применяются специальные смеси, такие как цимогран, лофеналак, гипофенат. При своевременном назначении диеты у всех больных отмечается определенное улучшение состояния: урежение, а затем и прекращение эпилептических припадков, нормализация мышечного тонуса, увеличение двигательной активности, улучшение умственного развития. Одновременно происходит пигментация кожных покровов, потемнение волос. Рекомендуется поддерживать уровень фенилаланина в крови в границах 0,03–0,12 мг/мл.

Лечение, назначенное ребенку старше 8 месяцев, устраняет ряд клинических проявлений болезни, однако интеллект полностью не нормализуется, хотя неврологическая симптоматика у половины больных несколько сглаживается. Особенно аккуратным должно быть лечение в первые несколько месяцев жизни. Диета обычно отменяется к 6–10-летнему возрасту. Случаи, при которых диетотерапия оказывается неэффективной, объясняют дефицитом другого фермента, участвующего в той же реакции, – биоптеринсинтетазы (это происходит при злокачественной фенилкетонурии). В таких случаях диетотерапия дополняется назначением препаратов L-ДОФА и 5-гидрокситриптофана. Существуют и другие варианты фенилкетонурии с дефицитом иных ферментов. Прогноз при адекватной терапии в большинстве случаев благоприятный – большинство пациентов может вести нормальную жизнь. Женщины, страдающие фенилкетонурией, в период, предшествующий зачатию, и в течение всей беременности должны придерживаться диеты, поскольку возникающие метаболические расстройства могут нарушать развитие даже здорового плода.

Приведем краткое описание некоторых других аутосомно-рецессивных патологий.

2) Синдром Коккейна-Нейла – микроцефалический или кахектический вариант нанизма. Распространенность заболевания не установлена. В течение первого года дети развиваются обычно нормально, но на 2-м или 3-м году появляются признаки нарушения развития. В начале болезни это остановка развития, затем возникают признаки регрессии, а вслед за ними – симптомы данного расстройства. Основными из числа последних считаются микроцефалия, выраженная умственная отсталость, кахексия, пигментное перерождение сетчатки, гипогенитализм. Обычными симптомами расстройства являются также недоразвитие мускулатуры, подкожно-жирового слоя, ранняя эпифизарная оссификация и срастание эпифизов костей с ограничением подвижности в суставах. Типичными внешними признаками болезни являются узкое лицо с близко посаженными глазами, тонкий клювовидный нос и энофтальм. Иногда развиваются вторичная атрофия зрительного нерва, катаракта, спленомегалия, гипертрихоз, удлиненные руки и ноги. У некоторых пациентов отмечаются признаки прогерии, что, предположительно, указывает на локализацию поврежденного гена в хромосоме 21: раннее поседение, дряблость кожи, снижение слуха и светочувствительности (греч. progeros – преждевременное старение).

3) Синдром Лоренса-Муна-Бидля-Барде (1922), или окулодиэнцефальный синдром. Основными симптомами расстройства являются пигментный ретинит, адипозогенитальная дистрофия и умственная отсталость. Умственная отсталость варьирует в широких пределах, от выраженной до вплотную приближающейся к норме. Наблюдаются, кроме того, ожирение, гипогенитализм, эпилептические припадки. Нередко отмечаются полидактилия, синдактилия, деформации черепа и скелета, атрезия заднего прохода. Распознать факт заболевания иногда удается сразу после рождения по физическим его стигмам. Отчетливые признаки формируются, однако, на 1–2-м году жизни после родов, ускоряют их появление черепно-мозговая травма, менингиты, энцефалиты.

4) Болезнь Гоше (1882) возникает вследствие блокады фермента гликозилцерамид-b-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы). В результате в организме накапливается цереброзид керазина с последующим поражением печени, селезенки, лимфатических узлов, а при церебральных формах – и головного мозга. Диагностическое значение имеет обнаружение в пунктате грудины или селезенки богатых керазином клеток Гоше. Характерными признаками болезни являются увеличение живота, селезенки, иногда – печени и лимфатических узлов. Типична также желто-коричневая очаговая пигментация кожи и слизистой оболочки рта. При раннем начале болезни отмечается задержка роста. В крови выявляются гипохромная анемия, лейкопения, геморрагический диатез. Разрастание клеток Гоше в костях приводит к их остеопорозу и повышенной ломкости.

Острое начало болезни у грудных детей сопровождается мышечной ригидностью, параличами наружных и внутренних мышц глаз, бульбарными симптомами (поражениями языкоглоточного, блуждающего, добавочного и подъязычного нервов). Спустя несколько месяцев такие дети погибают. У детей постарше встречаются хроническая, а также приступообразная формы болезни с длительными иногда спонтанными ремиссиями. При этом наблюдаются бульбарная симптоматика (смазанная речь, анартрия, нарушения глотания и др.), мозжечковые симптомы (атаксия, нистагм и др.), повышение тонуса по пластическому типу, эпилептические припадки. Ослабевают интересы, увлечения и привязанности, нарастают аспонтанность, возникают признаки интеллектуального дефицита. На этом фоне развиваются состояния эйфории, гневливости с агрессией, иногда наблюдаются слуховые галлюцинации. В периоды психомоторного возбуждения отмечаются недержание мочи и кала, булимия, поедание несъедобных субстанций. Различают три варианта болезни:

1-й вариант – хронический висцеральный тип взрослых. Активность глюкоцереброзидазы составляет 18–40% нормы. Глюкоцереброзиды накапливаются во внутренних органах. Болезнь впервые проявляется в старшем детстве и у взрослых. Основные характеристики: 1) анемия, тромбоцитопения и кровоточивость; 2) гепатоспленомегалия; 3) асептический некроз костей; 4) поражения нервной системы не характерны;

2-й вариант – острый инфантильный нейровисцеральный тип. Активность глюкоцереброзидазы ниже 5% нормы. Глюкоцереброзиды накапливаются в печени, селезенке, костном и головном мозге. Болезнь проявляется во втором полугодии жизни. Основные характеристики: 1) задержка психического и двигательного развития; 2) макроцефалия; 3) тетрапарез, бульбарный синдром; 4) гепатоспленомегалия; 5) анемия; 6) пигментный ретинит; 7) симптом вишневой косточки; 8) гибель пациентов в возрасте около 2 лет;

3-й вариант – подострый ювенильный нейровисцеральный тип. Активность глюкоцереброзидазы ниже 8–9% нормы. Глюкоцереброзиды накапливаются в тех же органах, что и при втором варианте болезни. Болезнь проявляется в возрасте от 6 до 10 лет. Основные характеристики: 1) гепатоспленомегалия; 2) атаксия, тремор, поражения черепных нервов, миоклонические припадки, параличи; 3) прогрессирующая деменция; 4) гибель пациентов спустя два года после присоединения неврологической симптоматики.

Возможна пренатальная диагностика путем исследования амниотических клеток. Имеются попытки терапии плацентарной глюкоцереброзидазой (цередазой), а также трансплантацией костного мозга. Положительный эффект отмечен главным образом при висцеральных формах болезни.

5) Синдром Менкеса, или болезнь «кленового сиропа», вызванная дефицитом декарбоксилазы альфа-кетокислот в связи с мутацией одного из шести генов, расположенных на разных хромосомах. В результате в крови и ликворе накапливаются аминокислоты лейцин, изолейцин и валин. Метаболиты этих аминокислот, как предполагают, обладают нейротоксичностью, а выделяясь с мочой, они придают ей сладковатый запах кленового сиропа или карамели. Поражается главным образом белое вещество мозга, причем более выраженно, чем при фенилкетонурии.

Признаки болезни появляются остро и в первые недели после рождения: возникают приступы удушья, рвота, угнетение сознания. Наблюдаются также мышечная ригидность, судороги, опистотонус. На ЭЭГ выявляется картина гипсаритмии. На аутопсии находят отек мозга, губчатое перерождение его вещества, астроцитоз, нарушения миелинизации. У выживших пациентов обнаруживают в дальнейшем тяжелую или глубокую умственную отсталость, эпилептические припадки, а также спастический тетрапарез с эпизодами диффузной мышечной гипотонии. У 50% больных развивается тяжелая гипогликемия. Иногда наблюдается офтальмоплегия. КТ и МРТ выявляют диффузное снижение плотности белого вещества больших полушарий мозга и мозжечка, диффузную церебральную атрофию. Возможен пренатальный диагноз.

В распознавании болезни, помимо характерного запаха, имеют значение результаты 2,4-динитрофенилгидразинового теста. При добавлении хлорида железа (III) моча больных окрашивается в темно-синий цвет. Также определяют концентрацию альфа-кетокислот в моче. Диагноз подтверждают определением активности декарбоксилазы альфа-кетокислот в культуре лимфобластов или фибробластов кожи; возможно ее определение и в амниотических клетках. Лечение состоит в назначении диеты, в которой белки заменяются смесью очищенных аминокислот, не содержащей лейцина, валина и изолейцина. Возможны легкие и преходящие формы болезни, связанные, по-видимому, с ранним и благотворным влиянием неизвестных внешних воздействий и проявляющиеся кратковременной атаксией и легкой умственной отсталостью.

6) Болезнь Леша-Нихана (1964) – редкое Х-сцепленное наследственное заболевание. Отмечается отсутствие фермента гипоксантингуанинфосфорибозной трансферазы в эритроцитах, фибробластах, базальных ганглиях. Специфических изменений мозга при этом не обнаруживается. Характеризуется триадой признаков: а) энцефалопатией; б) нарушением пуринового обмена и в) агрессивностью. Энцефалопатия проявляется такими признаками, как умственное недоразвитие, двигательное беспокойство, нарушения мышечного тонуса, двусторонние гиперкинезы (атетоз, хорея и др.). Метаболические нарушения (дисметаболизм биогенных аминов) выражаются в гиперурикемии, гиперурии, мочекаменной болезни.

Первые признаки заболевания обнаруживаются сразу после рождения или в течение первых 8 месяцев жизни. Дети становятся беспокойными, возбужденными. Мышечный тонус повышается, наблюдаются повторная рвота, полиурия, полидипсия, в моче появляются оранжевые кристаллы. В возрасте 6–8 месяцев возникает атетоз. Становится заметным отставание интеллектуального развития. К 2–3 годам или несколько позже проявляется стремление кусать собственные губы и пальцы, жевать пальцы, отгрызать их, но этот симптом не обязателен. Пациенты отстают в росте, развивается торсионный спазм, резко повышается мышечный тонус, отмечается тенденция к перекрещиванию выпрямленных ног. Дети становятся легковозбудимыми, агрессивными. С течением времени нарушается ходьба. Повышаются сухожильные рефлексы, появляются патологические рефлексы.

При лабораторном исследовании обнаруживается повышение уровня мочевой кислоты в моче. Заболевание часто сопровождается образованием песка и камней в мочевых путях. Следует напомнить, что гиперурикемия может быть и при синдроме Дауна.

При лечении синдрома Леша-Нихана применяют аллопуринол, являющийся эффективным средством, препятствующим образованию мочевых камней. Психиатрические и неврологические расстройства, однако, сохраняются и прогрессируют.

7) Синдром Геллера-Цапперта (1909), или инфантильная деменция Геллера. Распространенность заболевания не установлена. В части случаев развитие болезни вызвано метаболическими нарушениями (мозговой липидоз), что связано, вероятно, с рецессивным геном. Мутация в таких случаях происходит, по-видимому, у одного из родителей. Сведений о наличии такой же болезни у кровных родственников обычно не выявляется. В действующей психиатрической систематике относится к аутистическим расстройствам (дезинтегративный аутизм).

Начало заболевания относится к раннему детству – до 2–3,5 года ребенок развивается нормально или без серьезных отклонений. Первые его симптомы – гиперактивность, беспокойство, нарушения концентрации внимания. Ребенок становится депрессивным, мрачным, угрюмым, ничему не радуется, часто сердится или беспрерывно плачет. Эти отклонения возникают внезапно, но иногда появляются спустя 2–4 недели после какого-нибудь инфекционного заболевания или значительного для ребенка стресса (например, после резкой смены среды обитания). Вскоре возникает регрессия речи, интеллекта, потребности в общении, способности к контактам и символической игре. Особенно велико сходство с аутизмом в начальных стадиях болезни.

Спустя год от начала болезни речевая активность и способность понимать речь окружающих утрачиваются. Ребенок, например, не понимает даже простых речевых инструкций. Невербальное общение в какой-то мере еще сохраняется. Наряду с распадом интеллекта и речи пациент совершает однообразные, напоминающие кататонические симптомы движения. Нередко наблюдаются приступы насильственного смеха и плача, эпилептические припадки с возрастными их особенностями. Оставаясь глубоко слабоумным, ребенок сохраняет осмысленное выражение лица. Специфического лечения не существует, прогноз болезни во всех случаях более тяжелый, чем при раннем детском аутизме Каннера.

8) Синдром Крамера-Польнова (1930) относится к наследственной патологии, хотя тип генетической трансмиссии не установлен. Считать его аутосомно-рецессивным можно, по-видимому, лишь условно. В родословной пациентов такой патологии обычно не выявляется. Предполагается также инфекционно-токсический генез болезни, но до сих пор не установлено, какой именно инфекционный агент его вызывает. Распространенность заболевания остается неизвестной.

Заболевание начинается в возрасте 3–4 лет и ранее с лихорадочного периода и, позднее, припадков в одних случаях или сразу же с появления эпилептических припадков – в других. Припадки со временем учащаются, возможны серийные припадки. Постепенно они дифференцируются на большие, малые и фокальные. Одновременно возникают разнообразные гиперкинезы: миоклонические, хореиформные, атетоидные и др. Характерно речевое возбуждение с речевыми итерациями (неоднократными повторениями уже сказанного: отдельных слогов, слов, фраз). Столь же характерны изменения в двигательной сфере: бесцельные, безостановочные и быстрые, «как ртуть», движения, при этом пациент ни на миг не остается в покое. Выявляются также эмоциональные нарушения: аффективная лабильность, раздражительность, реактивные или спонтанные приступы гнева. С течением времени все более значительными становятся признаки интеллектуальной и речевой регрессии. Симптоматика болезни нарастает до 6–7 лет. В этом возрасте процесс приостанавливается, затем в течение 1–2 лет наблюдается обратное развитие симптоматики. Встречаются случаи полного выздоровления, но в основном сохраняется резидуальная симптоматика в виде органического снижения интеллекта, умственной деятельности, аффективной сферы и личности. Лечение симптоматическое.

9) Синдром Штурге-Вебера-Краббе, или синдром Стерджа-Вебера (1879), чаще возникает спорадически (вероятно, как результат гаметической мутации у кого-то из родителей пациента), но возможны и отчетливые наследственные формы, передающиеся как рецессивным, так и доминантным путем. Распространенность заболевания не установлена.

Первые признаки болезни возникают в раннем детстве, а некоторые обнаруживаются сразу после рождения. Характерными признаками болезни являются следующие:

- «пламенный» или «портвейный» невус – врожденное крупное сосудистое пятно (кожная гемангиома) на одной стороне тела, локализованное по ходу ветвей тройничного нерва. Односторонний невус отмечается примерно у 70%, двусторонний – у 30% больных. По некоторым сведениям, около 40% больных имеют невусы на конечностях и туловище. У 5% больных лицевых невусов не выявляется. Обычно невус вовлекает верхнюю половину лица. Вовлечение супраорбитальной области неизбежно сопровождается поражением мозговых оболочек;

- эпилептические припадки. Наблюдаются у 70–90% больных и чаще начинаются на первом году жизни, особенно при гемисферном ангиоматозе, появляясь обычно до развития гемипареза. При вовлечении обоих полушарий вероятность появления припадков повышается. Припадки носят парциальный моторный или вторично генерализованный характер. Иногда вслед за парциальными моторными припадками развиваются психомоторные пароксизмы. У небольшой части больных наблюдаются первичные тонико-клонические припадки. Припадки могут быть как единичными, так и серийными;

- повышенное внутриглазное давление (глаукома). Наблюдается у половины больных. Глаукома может быть врожденной или развиваться к 2 годам;

- возможны одно- и, реже, двусторонние сосудистые опухоли мозговых оболочек, особенно в теменно-затылочной области, атрофия коры большого мозга, очаги обызвествления в коре больших полушарий. Кальцификаты, по данным R-графии, появляются между 2-м и 7-м годами жизни. На КТ они обнаруживаются раньше и оказываются более распространенными. При сосудистых опухолях могут возникать повышенное внутричерепное давление, локальные неврологические симптомы (гемипарез, гемипаралич, гемианестезия, нарушения речи и др.), а также умственная отсталость;

- умственная отсталость обнаруживается у 50–60% пациентов. Как правило, она развивается у пациентов с припадками.

Методом выбора в диагностике синдрома Стерджа-Вебера является МРТ с контрастным усилением, которая эффективнее выявляет имеющиеся нарушения: гемиатрофию, глиоз, демиелинизацию и ангиоматозные мальформации. Выраженность этих нарушений соотносится с клиническим состоянием пациентов.

Лечение. Раннее хирургическое удаление интракраниальных сосудистых мальформаций и близрасположенной коры большого мозга в настоящее время достаточно ограниченно. Выполнение операций в младенческом возрасте помогает избежать нарастания неврологической симптоматики в силу выраженной способности в этом возрасте к компенсации возникших нарушений. Используется также медикаментозная терапия. Использование аспирина изменяет у большинства больных естественное течение заболевания вплоть до полного предотвращения развития основных неврологических симптомов. Лечение эпилептического синдрома может быть медикаментозным и оперативным. Интенсивность окраски невусов может быть ослаблена с помощью лазеротерапии. Около половины пациентов требует хирургического или медикаментозного лечения глаукомы. Все используемые в настоящее время методы лечения синдрома Стерджа-Вебера не оказывают значительного влияния на интеллектуальное развитие пациентов.

10) Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД), или болезнь Вильсона-Коновалова, – тяжелое наследственное прогрессирующее заболевание с поражением печени и головного мозга, преимущественно базальных ганглиев. Распространенность заболевания составляет от 5 до 30 случаев на 1 000 000 населения, гетерозиготное носительство патологического гена достигает 1% популяции. Поврежденный рецессивный ген (АТР7В) локализован в длинном плече 13-й хромосомы. Нормальный ген кодирует синтез фермента, который осуществляет выделение меди в желчь. Эту функцию выполняет медь-транспортирующая АТФаза. По другим сведениям, нарушается также синтез фермента церулоплазмина, который содержит медь. Соответствующий ген картирован в аутосоме 3.

В любом случае при болезни Вильсона-Коновалова нарушается метаболизм меди, которая накапливается в печени, роговице, почках, а также в коре головного мозга и по границе мелких кист в чечевицеобразных ядрах. Иногда выявляется массивный некроз ткани мозга. Изменениями мозга объясняют необратимость психических нарушений (в частности, деменции) и неврологической патологии. Дисметаболизм, в свою очередь, влечет нарушение тканевого дыхания и гликолиза (расщепления углеводов без участия кислорода, что порождает энергетический дефицит, а это в первую очередь негативно отражается на функционировании головного мозга). Повышено содержание меди и в моче пациентов (в 4–5 раз и более). Прямой корреляции между содержанием меди в головном мозге и выраженностью патоморфологических изменений мозга между тем не установлено.

Первые признаки заболевания появляются в возрасте до 20 лет, нередко в детстве. Возникают симптомы печеночной недостаточности (увеличение размеров, а затем сморщивание печени, повреждения ее ткани, желтуха, носовые кровотечения, диспепсия и др.), нарушения со стороны крови (распад эритроцитов, уменьшение числа тромбоцитов, снижение свертываемости крови), а также нарушения со стороны почек и поджелудочной железы.

Вскоре присоединяются и нарастают неврологические симптомы, такие как мышечная ригидность, разнообразные гиперкинезы (в особенности крупноразмашистый и нерегулярный тремор, появляющийся уже в начале болезни; хореиформные и атетоидные насильственные движения, блефароспазм, дискинезии языка, постоянная «сардоническая» улыбка с втянутыми губами и открытым ртом), дисфункция мозжечка (динамическая и статическая атаксия, дисметрия и др.), эпилептические припадки, нарушения со стороны речи (в основном дизартрия), фонации, глотания, жевания, а также слюнотечение. Эпилептические припадки, парциальные и генерализованные, возникают на любой стадии болезни и чаще наблюдаются у детей. Иногда за припадки принимают пароксизмальную дистонию или пароксизмальный тремор, наблюдаемые у пациентов с ГЛД. У половины больных обнаруживается синдром паркинсонизма.

Почти безошибочным признаком болезни является роговичное кольцо Кайзера-Флейшера (или фрагменты кольца) – желтовато-зеленая или зеленовато-коричневая полоска шириной около 2 мм, расположенная на периферии роговицы и возникающая из-за отложения там пигмента, содержащего медь (оно обнаруживается у 90% пациентов). Всегда необходимо проводить исследование глаз с помощью щелевой лампы. Изредка роговичное кольцо выявляется только на одном глазу. Поражение глаз вообще является одним из наиболее характерных признаков ГЛД. При осмотре хрусталика в свете щелевой лампы у ряда больных можно выявить также лучистую катаракту (она встречается реже, чем роговичное кольцо).

Как правило, выявляется прогрессирующее снижение интеллекта и умственных способностей, памяти, воображения, внимания. Часто наблюдаются тревожность, депрессия, нестабильность настроения, раздражительность, импульсивность, брадифрения. Нередко возникают острые или затяжные психотические расстройства со страхами, аффективными и галлюцинаторно-бредовыми явлениями. В 20% случаев психические расстройства могут быть первым признаком болезни. Выраженность психических отклонений не имеет прямых корреляций с тяжестью неврологической симптоматики и степенью нарушения медного обмена. Особенно тяжело протекает заболевание с началом его в раннем и среднем детстве. Многие такие пациенты спустя 2–3 года от начала болезни погибают.

В распознавании болезни помимо указанных клинических признаков важное значение имеют снижение концентрации церулоплазмина в плазме крови, увеличение содержания меди в моче и печени.

В лечении заболевания используются препараты, способствующие выведению избытка меди из организма (d-пеницилламин или купренил, металкаптаза), дезинтоксикация (унитиол), молочно-растительная диета (исключение медьсодержащих продуктов питания: пищевых добавок, поливитаминов), препараты цинка, тетратиомолибдат аммония, триентин, а также симптоматические средства (введение сухой плазмы, глюкоза, витамин В6, гепатопротекция и лечение синдрома гемодепрессии), трансплантация печени.

11) Гаргоилизм (название от изображений химер, украшавших средневековые водосточные трубы в Европе. Другие названия: болезнь Гурлер, множественный дизостоз, болезнь Пфаундлера, болезнь Джонни Мак-Л – по имени первого пациента). Заболевание относится к группе муколипидозов, куда входят муколипидоз-1, муколипидоз-2 и муколипидоз-3 (псевдолиподистрофия Гурлер). Всем им свойственны дефицит нейраминидазы, неврологические симптомы, аномалии физического развития и внутренних органов, нарастающий интеллектуальный дефицит, сокращение продолжительности жизни. Распространенность болезни Гурлер не установлена, ген болезни не картирован. Основные симптомы заболевания: когнитивный дефицит, хондроостеодистрофия, гепатоспленомегалия и помутнение роговицы. Типичны также большая голова, уродливое строение лицевого черепа, помутнение роговицы. Возможна пренатальная диагностика заболевания. Лечение симптоматическое.

12) Амавротическая идиотия – относительно редко встречающаяся группа генетически обусловленных форм тяжелой умственной отсталости, развитие которых связывают с нарушением обмена ганглиозидов. Достоверные сведения о распространенности данной патологии отсутствуют.

Общими признаками разных форм амавротической идиотии являются:

- снижение зрения вплоть до его утраты (амавроз);

- центральные параличи конечностей;

- изначальный или возникающий в раннем детстве (при некоторых формах в юношеском и зрелом возрасте) глубокий когнитивный дефицит.

Гистологически – распад ганглиозных клеток мозга, дистрофические изменения нейронов и их отростков.

Различают следующие клинические формы амавротической идиотии.

1. Идиотия амавротическая врожденная (Norman, Wood, 1941). Проявляется вскоре после рождения. Основные характеристики расстройства: 1) нарастающая гидроцефалия; 2) мышечная гипотония; 3) параличи конечностей; 4) судороги; 5) остановка нервно-психического развития. Пациенты погибают в первые месяцы жизни.

2. Идиотия амавротическая детская (Settelberger, 1952). Начало болезни относится к возрасту от 1 года до 3 лет. Заболевание быстро прогрессирует и в течение 6–8 лет приводит к гибели пациентов.

3. Идиотия амавротическая детская поздняя (Bielschowsky, 1914; Jansky, 1910). Начало болезни относится к возрасту 3–4 года. Течение быстро прогрессирующее, хотя возможны непродолжительные и неглубокие ремиссии. Наряду с нарастающей деменцией наблюдаются атаксия, атрофия зрительных нервов, экстрапирамидная симптоматика (нарушения мышечного тонуса, гиперкинезы), эпилептические припадки. Летальный исход наступает в конце первого десятилетия жизни после родов.

4. Идиотия амавротическая детская ранняя (Tay, Sachs, 1881). Начинается на втором полугодии жизни после родов, длится до 2 лет, когда пациенты погибают. Клинические характеристики: 1) первичная атрофия зрительных нервов; 2) остановка психического развития с последующей регрессией; 3) обездвиженность; 4) кахексия; 5) децеребрационная ригидность. Приблизительно в 100 раз чаще возникает у детей евреев ашкенази.

5. Идиотия амавротическая детская ранняя (Sandhoff, 1946). Начинается на первом полугодии жизни после родов. Характерными признаками болезни являются: 1) микроцефалия, 2) «кукольное» лицо; 3) симптом вишневой косточки на глазном дне (вишнево-красное пятно в центре макулы).

6. Идиотия амавротическая поздняя (Kufs, 1925). Начинается в зрелом возрасте. Типичными признаками болезни являются: 1) пигментный ретинит с атрофией зрительных нервов; 2) центральные параличи; 3) эпилептические припадки; 4) эмоциональные расстройства (апатия или эйфория); 5) прогрессирующее слабоумие; 6) иногда возникают психотические расстройства.

7. Идиотия амавротическая предстарческая (van Bogaert, Borremans, 1937). Начинается в возрасте 35–41 год. Симптоматика аналогична идиотии Куфса. Летальный исход наступает спустя 15–30 лет от начала болезни.

8. Идиотия амавротическая юношеская (Batten, 1930; Spielmeyer, 1908; Vogt, 1905. Существуют другие эпонимы: болезнь Оттмене, болезнь Баттена-Мейо, болезнь Штока-Шпильмейера-Фогта). Начинается в возрасте 6–10 лет. Типичные признаки болезни: 1) пигментный ретинит с падением зрения; 2) прогрессирующая деменция с апатией, адинамией и распадом речи; 3) эпилептические припадки. Летальный исход наступает спустя 20–30 лет после начала болезни.

13) Синдром Паскуалини (синдром фертильных евнухов, изолированный синдром низкого лютеинизирующего гормона). Развивается вследствие врожденного изолированного дефицита лютеинизирующего гормона (ЛГ), тогда как секреция фолликулинстимулирующего гормона не нарушена. Возможно, изолированный дефицит ЛГ развивается вследствие частичного дефицита гонадолиберина. Тип наследования, предположительно, аутосомно-рецессивный, часто встречаются семейные формы. Характеризуется отсутствием пубертата, евнухоидным сложением, низким уровнем андрогенов в сыворотке крови, крипторхизмом (в 50% случаев) и гинекомастией. Яички нормальных размеров, сперматогенез не нарушен. Может быть задержка психического развития.

Аутосомно-рецессивные патологии из известных в настоящее время генных заболеваний являются, по-видимому, наиболее часто встречающимися. К ним, помимо упомянутых, относятся также следующие: синдромы Дубовица, Робена, Гоше, Секкеля, Шегрена-Ларссона, Смита-Лемли-Опитца, Зельгера, Ниманна-Пика, Краббе, Вольмана, Гилмана-Хоренстайна, Фридмана-Роя, Урбаха-Вите, Маринеску-Шегрена, Унферрихта-Лундборга, Рамсея Ханта, Лафоры, Крисчен-Хенда-Шюллера, Карпентера (возможно), Галлервордена-Шпатца, Алана-Каспорта-Дента-Вильсона, Александера, Хартнупа, некоторые формы кальцификации базальных ганглиев, расстройства мочевинного цикла (преимущественно), некетоническая гипергликемия, метилмалониевая ацидемия, тирозиноз, гомоцистинурия, фукозидоз, маннозидоз, галактоземия, генерализованный ганглиозидоз и ряд других. 

Вернуться к Содержанию